兒童中心靜脈導管相關的血栓形成性及感染性并發癥的預防和治療

尹萌萌 胡群

20世紀80年代引入的中心靜脈導管(central venous catheter，CVC)可長期為兒童患者靜脈輸注藥物、營養液或血液制品,通常分兩種：常規中心靜脈導管和外周插入中心靜脈導管(peripherally inserted central venous catheter，PICC)。常規中心靜脈導管，如輸液港、Hickman導管等需要通過外科手術植入，費用高[1]。而PICC選擇外周靜脈經皮插入，其尖端位于中央靜脈，與其它留置CVC相比具有潛在優勢，可進行床邊操作，一般不需要鎮靜。PICC導管由生物兼容材料如聚氨酯或硅膠制成，常見穿刺部位為肘前靜脈，也可選擇貴要靜脈、腋靜脈或頭靜脈，易操作，同時并發癥發生率也低于其它CVC，氣胸、血胸等危急并發癥少見[2]。CVC相關并發癥不僅縮短患兒導管壽命，還影響其生活質量及治療效果，延長住院時間，其中靜脈導管相關血栓(catheter-related thrombosis，CRT)和中心導管相關性血流感染(central line-associated bloodstream infection，CLABSI)等并發癥可損害CVC功能[3]，本綜述概述其危險因素、預防及治療措施。

一、靜脈導管相關血栓

1.患病率:兒童CRT發病率為1%-80%，復發率約為3%-21%，多數CRT在導管置入后100天內診斷[4]。發生率的巨大差異是由于患兒群體(腫瘤，透析兒童等)、CVC類型(PICC，輸液港等)及診斷方法(超聲，靜脈造影等)等不同所致。荷蘭兒科靜脈血栓登記處結果顯示，兒童血栓發生呈雙峰年齡分布，發病率高峰分別在<1歲及青春期[5]，嬰兒期發病率最高(93%)，青少年次之(35%)。

2.危險因素:兒童CRT危險因素包括年齡、基礎疾病、既往插管史、導管尖端位置、CVC類型、靜脈直徑和血栓家族史等。

(1)CVC類型。CVC分為隧道式、非隧道式、PICC、完全植入式和透析導管，不同類型CVC具有不同特征，包括管腔數量(單腔、雙腔或三腔)及血液防回流閥門等。研究報道，與隧道式和完全植入式CVC相比，PICC和非隧道式CVC的血栓發生率更高[5]，PICC更易發生血栓可能歸因于其在臨床上的應用更普遍，保留時間更長，導管尺寸較大及對血管內皮的損傷。但也有研究發現PICC的CRT發生率與其它CVC相比無明顯差異[6]。

(2)導管插入部位及尖端位置。經股靜脈、鎖骨下靜脈插管的血栓風險更高，且與右側相比，左頸內靜脈插管更易形成血栓。當導管尖端位于上腔靜脈周圍時，其與靜脈壁及血管內膜的長時間接觸更易損傷血管內皮，而導管尖端位于上腔靜脈或右心房的血栓風險較小，因此CRT預防指南建議將導管放置在右頸內靜脈，且導管尖端位于上腔靜脈和右心房交界處[7]。

(3) 患兒基礎疾病。多數CRT患兒合并有嚴重的基礎疾病，其中先天性心臟病和腫瘤兒童發生CRT的風險最高，兒童心臟手術后的靜脈血栓栓塞發生率約為11%，與成人相似，腫瘤患兒的約為1%-37%[8]。腫瘤由于惡性細胞本身及化療藥物(類固醇激素、門冬酰胺酶等)可使血栓風險顯著增加。CRT也可見于其它血液疾病，如鐮狀細胞病(CRT發病率約為10%)和血友病，其它高風險疾病包括炎癥性腸病、短腸綜合征、嚴重膿毒癥、終末期腎病及蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺乏等[9]。

(4)其它。導管置入的靜脈直徑與血栓風險成反比，且與靜脈切開或靜脈造影引導的CVC置入相比，超聲引導置入的血栓風險更低[10]。有研究顯示，女性血栓發生率更高，且肥胖患兒(BMI>25kg/m2)的CRT風險比正常體重患兒增加60%。同時，血栓形成風險也與導管保留時間成正相關關系[11]。

3.預防方法:目前，低分子肝素(low molecular heparin ，LMWH)是兒童的首選抗凝劑，多用于血栓預防和治療，雖然關于抗血栓藥物如普通肝素、LMWH、華法林和維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists ，VKA)在兒童中的預防效果尚缺研究數據，還未得到證據支持。阿司匹林在成人(venous thromboembolism，VTE)預防中未獲批準，雖未對兒童進行試驗，但同樣不建議兒童使用[12]。

在對CRT的隨機對照試驗中，與空白對照相比，預防性使用肝素可顯著減少癥狀性上肢血栓形成，且無明顯出血傾向[13]。一項前瞻性隊列研究中，對長期接受腸外營養的患兒使用VKA預防血栓，結果顯示VKA可改善患兒生活質量，使CVC平均使用壽命從161 d延長到352 d，但不能降低CVC相關VTE的發病率[14]。而在尿激酶的研究中，與安慰劑相比，接受尿激酶預防治療的患兒血栓發生率明顯降低[15]。

英國指南建議對短期使用CVC的患兒使用肝素結合的導管預防血栓，不推薦常規使用抗凝藥物預防。美國血液學會(American society of hematology，ASH)則推薦使用生理鹽水、肝素或重組尿激酶間斷沖洗導管[16]。相對于藥物預防，機械預防更安全，包括壓力襪及間歇性氣動加壓裝置，但由于設備的尺寸限制及兒童依從性差，使許多患兒使用受限[16]。

4.臨床表現及診斷依據:CRT常表現為無癥狀，癥狀性CRT約為6%～10%，50%的癥狀性CRT發生于腦靜脈竇血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis ，CVST)，臨床表現為不明原因的頭痛、嘔吐、視覺缺失、神經障礙、癲癇發作、嗜睡或任何精神狀態的變化，死亡率為1%～28%[17]。診斷CVST檢查可選擇磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)、磁共振靜脈造影(magnetic resonance vein angiography，MRV)或CT靜脈造影(CT vein angiography，CTV)，25%的CVST患兒的傳統腦成像結果正常，典型的多發性出血梗死表現少見，其它影像學特征包括基底節和丘腦無出血性梗死，常繼發于深靜脈血栓形成后[18]。

血栓脫落流入肺靜脈可形成肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，臨床表現為呼吸系統疾病(呼吸短促、呼吸急促、呼吸困難)、胸痛、暈厥或不明原因肺炎。診斷檢查可選擇通氣/肺血管灌流、螺旋CT及肺血管造影，表現為肺靜脈腔內充盈缺損。

局部CRT常表現為炎性體征，即導管穿刺處皮膚紅腫、皮溫高、疼痛、紅斑、血管擴張和導管功能受損，可伴有肢體功能障礙。檢查可選擇靜脈造影、多普勒超聲、CT或MRI，多普勒超聲呈現腔內部分或完全無血流，或靜脈造影、CT 顯示持續的腔內充盈缺損[18]。

5.治療:目前適用于兒童的抗凝藥主要為低分子量肝素(LMWH)，普通肝素(unfractionation heparin，UFH)和維生素K拮抗劑(VKA)，口服抗凝藥(direct oral anticoagulant，DOAC)在兒童中尚未獲得批準。

美國胸科醫師協會(CHEST)和ASH均建議CRT診斷后[12]，可先影像學監測，在血栓繼續發展后才需抗凝治療。若患兒仍需要CVC，且無反復性血栓形成及導管功能正常，ASH建議繼續保留導管，若有其它靜脈通路替代，則應盡早移除CVC，UK指南建議抗凝2～4 d后摘除，而CHEST建議抗凝后3～5 d拔除，且取出后仍需VKA或LMWH治療一段時間。

關于肢體血栓，CHEST推薦選擇LMWH或UFH治療6周～3個月，CVST和PE患兒至少治療6～12個月，UK則建議3～6個月。對抗凝藥物，ASH則推薦LMWH或口服VKAS。CHEST認為血栓復發風險高的兒童在血栓消除后需繼續治療>3個月，直至危險因素消失。關于新生兒CRT，CHEST建議使用組織纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogen activate，t-PA)局部溶栓，有效率可達到50%～90%。對年長兒童，CHEST和ASH不建議常規溶栓，僅當UFH不能改善臨床癥狀或出現危及患兒生命、器官或肢體功能時才需溶栓或切除血栓[15]。

二、中心導管相關性血流感染

1.患病率:在醫院，60%的導管相關感染病原體是由患兒血液進入導管引起，據報道，兒童CLABSI發病率高于成人，為0.74～1.72例/1 000導管日，發展中國家中新生兒CLABSI發病率為2.6～60例/1 000導管日，而發達國家為2.9例/1 000導管日[19]。

2.危險因素:住院患兒由于有創操作及與醫護人員密切接觸而易被感染。新生兒由于皮膚屏障差及免疫系統不成熟，更易受血液感染，但在年長兒中，PICC相關感染的發生率較低，可能是由于PICC置管部位，即前肘窩下方皮膚微生物定植較少，距離口腔和頸部等污染部位較遠，容易保持清潔[20]。研究中未發現CLABSI與導管類型相關。

3.預防方法:目前臨床已采用多項護理措施預防CLABSI，具體包括：

(1)導管位置。文獻中報道，導管位于近端靜脈如肱靜脈或頭靜脈，末端在腋靜脈，可降低CLABSI的發生風險[21]。

(2)衛生保障。手衛生在導管放置及維護過程中至關重要，放置導管前需使用含酒精洗手液或消毒肥皂消毒手部，后使用無菌手套，手部需始終保持無菌。醫護人員同時穿戴無菌衣、外科口罩和帽子/發網，以及對患兒全身鋪蓋無菌單[22]。置管24 h后需更換無菌敷料并定期維護導管，頻率為每周1～2次，維護過程中需注意手部消毒及無菌手套配戴，周圍保持無菌環境，并觀察導管穿刺點有無紅腫、硬結、滲出物，并及時局部處理[23]。

(3)患兒皮膚及接入裝備消毒。皮膚消毒可選擇0.5%～2%洗必泰或70%異丙醇溶液，對洗必泰葡萄糖酸鹽過敏的患兒可使用碘伏(聚維酮碘)或酒精。導管插入前需保持防腐劑干燥，并選擇含酒精的洗必泰或碘伏對導管集線器、連接器和注射端口進行消毒[23]。

(4)定期換藥。若置管部位出現滲血或滲液，可選擇無菌紗布按壓，若導管受潮、松動或被污染，需及時更換導管。導管可每7 d換藥一次，洗必泰浸漬敷料能減少導管位置細菌定植，降低感染風險。在感染風險較高的環境中，氯己定浸漬海綿敷料可作為額外干預措施，預防性抗生素(如萬古霉素)或抗菌溶液(如乙醇或牛磺利定-枸櫞酸鹽)可考慮用于長期留置導管或有多次CLABSI病史的患兒[23,24]。

4.臨床表現及診斷依據:靜脈導管感染時，可出現局部皮膚紅腫、皮溫高、疼痛、導管功能障礙或伴有異味的滲液。嚴重者可發生膿毒癥，患兒可出現發熱、寒戰、少尿及血壓下降等，局灶性體征或癥狀出現稍晚。若細菌隨血液傳播到器官形成心內膜炎或骨髓炎，可出現器官對應癥狀，如心悸、胸痛、充血性心臟衰竭及骨痛、行動障礙等[25]。

若CVC患兒出現臨床感染癥狀，需取患兒導管頭端組織液及血液行細菌培養，培養若陽性，即可診斷CLABSI，若血培養陰性，但無其他明確感染灶，也可診斷[23]。

5.治療:CLABSI中最常見的病原體為革蘭氏陽性球菌，包括金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感或耐藥)和凝固酶陰性葡萄球菌，大多數患兒感染病程較長且癥狀溫和，但沙門氏菌感染癥狀較明顯[19]。血培養出結果前，可經驗性使用萬古霉素[26]。在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染率不高的國家中，抗葡萄球菌β-內酰胺類抗生素可作為第一選擇，但對有嚴重基礎疾病、中性粒細胞減少或免疫功能低下及使用股靜脈導管的患兒，抗生素需覆蓋革蘭氏陰性桿菌。若懷疑患兒耐藥，可選擇超廣譜青霉素(如哌拉西林/他唑巴坦)、頭孢菌素(如頭孢吡肟)或碳青霉烯(如美羅培南)等[27]。其它與CLABSI相關的微生物包括真菌(念珠菌)、某些惰性革蘭氏陽性細菌、棒狀桿菌和銅桿菌，可選擇氟康唑、伏立康唑、萬古霉素及碳青霉烯類抗生素治療[28]。治療共識建議若血培養陽性，且未發現其它病灶情況下，即使抗菌有效，所有外周靜脈導管、中心導管和短期非隧道式靜脈導管都應及時拔除。導管拔除后通常需要繼續抗菌治療7～14天，時間具體取決于病原體(革蘭氏陰性和真菌感染治療時間更長)和感染程度。某些微生物會引起轉移性繼發感染，如金黃色葡萄球菌，若發生繼發性心臟瓣膜感染(心內膜炎)或骨感染(骨髓炎)，抗菌治療需更長時間(4～6周)[29]。最新數據表明，心內膜炎和骨髓炎患兒可選擇口服藥替代某些靜脈治療，可減少靜脈導管保留時間，并降低CLABSI持續感染的風險[30]。

中心靜脈導管在兒童中的使用日益普遍，并發癥的發生也逐漸引起臨床的重視。針對兒童CVC相關血栓及感染并發癥的預防及治療措施雖尚無統一方案，但通過對成人治療方案的借鑒、臨床試驗的開展及臨床經驗的積累，兒童CVC相關并發癥的預防及治療方案得到進一步完善，可延長患兒靜脈導管使用時限，提高患兒生活質量。