小兒尿素循環障礙

宋月 張海濤 任立紅

尿素循環障礙(urea cycle disorders，UCDs)是一種較少見的遺傳代謝病，可在任何年齡發病，活產嬰兒中發病率為1∶50 000到1∶35 000[1]。UCDs是由于參與尿素循環酶及跨膜轉運載體結構或功能缺陷造成先天性氨解毒作用和精氨酸合成缺陷的疾病，使代謝產物氨在大腦和其他組織中聚集，從而引發一系列臨床癥狀。UCDs易誤診，預后相對較差。本文對小兒尿素循環障礙疾病相關文獻進行綜述，為尿素循環障礙疾病的臨床診斷、治療提供一定幫助。

一、氨的代謝和UCDs概述

氨是體內正常代謝的毒性產物，人體氨的來源廣泛，但正常情況下人體能有效地清除代謝所產生的氨，使人體內氨的濃度處于低水平。尿素循環是人體氨解毒的最重要途徑，主要通過6種酶(N-乙酰谷氨酸合成酶、氨甲酰基磷酸合成酶1、鳥氨酸轉氨甲酰酶、精氨琥珀酸合酶、精氨琥珀酸裂解酶和精氨酸酶 1)及2種跨膜轉運體—天冬氨酸/谷氨酸載體(citrin)及鳥氨酸轉運體(ornithine transporter，ORNT1)的協同作用催化有毒的氨與天冬氨酸鹽、碳酸氫鹽等反應，轉化為無毒的尿素排出體外。其中任何一種酶或者轉運蛋白缺陷均會導致該循環無法正常進行，使代謝產物氨聚集于體內，導致血氨升高，從而引發UCDs一系列臨床癥狀[2]。

二、UCDs分型、發病率與臨床表現

1. UCDs分型：因病變的酶及轉運體不同，UCDs可分為多種亞型[3]:N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥(N-acetylglutamate synthase deficiency，NAGS-D)、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥(carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency，CPS1-D)、鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥(ornithine transcarbamylase deficiency，OTC-D)、精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏癥(argininosuccinate synthetase deficiency，ASS-D)、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏癥(argininosuccinate lyase deficiency，ASL-D)、精氨酸酶1缺乏癥(arginase 1 deficiency，ARG1-D)，以及citrin缺陷病(citrin or aspartate/glutamate carrier deficiency ，C-D)和線粒體鳥氨酸轉運蛋白1缺陷導致的高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥(hyperomithinemia hyperammonemia homocitrullinuria，HHH) 綜合征。根據酶缺乏所參與尿素循環的位置又可分為[4]近端尿素循環障礙(NAGS-D、CPS1-D、OTC-D)和遠端尿素循環障礙(ASS-D、ASL-D、ARG1-D)。近端尿素循環的酶完全缺陷時臨床表現嚴重，多在新生兒階段即表現為新生兒高血氨腦病(hyperammonemic encephalopathy，HE)，若治療不及時，可導致死亡，死亡率19%～60%或神經系統障礙[1]。近年，碳酸酐酶缺乏被認為是嬰兒期和兒童期早期高血氨腦病的病因，生化檢測顯示與NAGS-D和CPS1-D有重疊，但也與羧基依賴的代謝紊亂相關[5]。OTC-D是最常見的UCDs，其發病率在活產兒中從1∶14 000到1∶77 000不等，最近估計為1∶56 500[4]。除OTC-D為X連鎖顯性遺傳外，其他亞型均為常染色體隱性遺傳[6]。OTC-D致病基因為OTC基因，位于染色體 Xp21.1，迄今已報道超過240余種突變[7-8]。OTC基因突變導致OTC功能障礙，尿素循環過程受阻，血漿瓜氨酸、精氨酸水平降低，谷氨酰胺、丙氨酸水平升高，尿乳清酸和嘧啶排泄增加，血氨升高[6]。 最嚴重的類型發生在男性純合子中，OTC活性嚴重降低，往往在確診前死亡[7]。而女性患者為OTC基因雜合突變，臨床表型復雜，可在不同年齡發病或終身不發病，常因高蛋白飲食、感染、疲勞、藥物、分娩等誘發急性發作，發病前多正常，很難早期診斷[9]。

根據起病時間可分為兩型[9]：新生兒型(onset in the first 28 days,EO)和遲發型(late onset,LO)。根據酶的缺陷程度又可分為完全性酶缺陷和部分性酶缺陷。EO男孩患者多為完全性酶缺陷，此類患兒在出生后的最初幾天通常會發生嚴重的高氨血癥，導致嚴重的神經系統損傷，迅速發展為致命性腦病、呼吸衰竭，甚至死亡，盡管積極治療，長期預后仍很差[8]。LO患者多為部分性酶缺陷，臨床表現為一系列特征：行為異常、蛋白質耐受不良、學習障礙、周期性嘔吐、中風樣癥狀和昏迷，患者智商一般，但可能表現出與腦白質功能障礙相關的非語言學習障礙，且高氨血癥危象往往是由環境壓力引起的，如：蛋白質攝入量增加或感染、外傷、禁食、手術等分解代謝增加時可能引發高氨血癥間歇發作，由于急性高氨血癥的臨床表現并不具有特異性，因此在急診室和重癥監護病房易誤診[10]。

2. 發病率:估計UCDs的累積發病率在活產嬰兒中為1∶44 000[11]～1∶8 000[6]，2017年一項德國、奧地利和瑞士的跨國研究估計16歲以下患者UCDs的累積發病率約為1∶52 000，范圍從1∶63 000(瑞士)到1∶35 000(奧地利)不等[12]。OTC-D、ASS-D和ASL-D是最常見的類型，約占UCDs的90%[13]。由于漏診及誤診，UCDs真實發生率可能更高，如 EO患者有時被誤診為新生兒感染，而LO患者可能由于其肝臟、胃腸、神經和精神疾病表現形式而被漏診[14]。

3. 臨床表現:UCDs的臨床癥狀從輕到重變化不一。輕癥患者間歇期肝功、血氨可正常，重癥患者則可發生急性肝衰竭、肝性腦病，引起腦疝、多臟器衰竭，而少數患者表型正常[7]。無論酶缺乏程度如何，所有的UCDs患者都有高氨血癥的風險，急性高氨血癥可表現為：嗜睡、癲癇、嘔吐、急性腦病和精神癥狀(如：幻覺、偏執和狂躁)，而慢性高氨血癥可表現為發育不良、神志不清、嗜睡、頭暈、厭惡蛋白質、嘔吐和精神癥狀(如多動癥、情緒變化、行為異常和攻擊性行為)[2]。

臨床表現與酶缺陷程度和血氨水平存在一定相關性[15]，但通常患者會形成對高氨水平的耐受性，因此即使血氨水平達200 μg/dL，也可以是完全無癥狀的。另外有很多因素(如感染、發熱、禁食、手術)可以破壞代謝平衡，血氨水平不超過200～400 μg/dL時，中樞神經系統損傷在一定程度上是可逆的，但是也不能排除較低的血氨不會造成輕度神經系統損傷[9,16]。

此外，UCDs與一系列肝臟疾病相關[6]，從肝硬化到終末期肝病、肝衰、肝細胞癌、凝血功能障礙、暴發性肝炎或新生兒膽汁淤積均可發生，急性肝衰可繼發于高氨失代償，但也可發生在氨水平正常的情況下，在非病毒性急性肝炎篩查中應考慮UCDs。在所有的UCDs中都有關于肝脂肪變性的報道，某些類型UCDs更容易引起特定的肝臟疾病，例如OTC-D會引起急性肝衰竭。因此，在UCDs患者中，對肝功能的仔細隨訪顯得至關重要。

三、診斷

由于缺乏特異性的臨床表現，所以詢問病史、生長發育史、家族史非常重要，結合體格檢查，可以找出隱藏在其中的特點。血氨測定是發現UCDs的關鍵手段，對于原因不明的精神癥狀、急慢性腦病、癲癇患者應把血氨測定作為常規篩查項目，對血氨升高者進一步監測尿乳清酸、血氨基酸、乳酸等，以及相關的血、尿篩查。

在肝功能正常的高氨血癥患者中，UCDs的診斷應是排除其他原因導致的繼發性血氨增高，如：藥物(丙戊酸鈉和化療藥物)、門靜脈高壓、感染等[17]。每種疾病都具有獨特的生化特征[18]，在ASS-D中，瓜氨酸顯著升高，而精氨酸在ARG1-D中顯著升高，精氨酸和瓜氨酸以及氨和谷氨酰胺反映了患者神經精神預后不良的風險，谷氨酰胺和氨與認知結果有關，谷氨酰胺升高可能是突發高氨血癥的先兆。尿有機酸、血氨基酸分析是篩查及診斷本病的主要生化分析技術，但在疾病穩定期可能出現假陰性，導致漏診，OTC基因突變分析是相對較可靠的確診方法[19]。然而，由于X連鎖遺傳模式，在懷疑OTC缺乏的患者中，約10%～15%的患者通過傳統的基因檢測無法識別致病變異。

非靶向代謝組學分析成為UCDs篩選和管理的重要工具[20]。非靶向代謝組學分析有助于同時檢測和定量血漿、尿和腦脊液中可能存在的數千種代謝物，在精氨酸酶缺乏時升高，從精氨酸中提取多種胍類化合物。非靶向代謝組學分析本身并不是定量的，但它提供了一個整體和綜合的視角，可用于UCDs和其他遺傳代謝病的篩選和管理。

此外，有研究表明頭MR成像異常的程度與血漿氨水平相關[7]，大腦某些區域的選擇性病變突出了這些區域對急性高氨血癥和大腦谷氨酸增加表現出更大脆弱性，早期可能沒有明顯的MR異常，且早期診斷和適當的治療可以逆轉這些變化，而遲發性OTC-D患者在病程中較晚出現廣泛的梗死樣改變。

四、治療

UCDs的診斷和管理指南已經發布[3]。UCDs治療關鍵在于降低血氨濃度，減少氨生成，增加氨的排泄，縮短意識障礙時間。UCDs的維持治療以低蛋白飲食為基礎，補充必需氨基酸、瓜氨酸和/或精氨酸、維生素和礦物質，其次用藥物建立代謝旁路以排出過多的氨，如：苯甲酸鈉、苯基丁酸鈉、甘油苯基丁酸酯和氨基甲酸酯(用于NAGS-D和部分反應性CPS1-D)等。治療期間盡量避免應激反應和感染。急性高氨血癥昏迷者，通過血液透析或血漿置換和靜注降血氨藥物，以盡快清除過多的血氨[2,8]。指南指出當血氨含量超過400 μmol/L或500 μmol/L時，建議開始透析[2,21]。而有學者觀察到較低的氨水平開始透析，患者會有更好的預后，他們認為在重度新生兒高氨血癥中，目前有效清除氨的透析方法無法改善預后，因此盡早開始包括透析在內的所有可用治療方案對改善預后至關重要[ 22]。

UCDs患者有很高的死亡率或不可逆神經損傷風險，盡管有足夠的飲食和醫療治療，仍可能發生腦損傷。原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT)是一種治療方法，可以預防復發性高氨血癥失代償，提高生活質量。嚴重UCD和血液中最大氨濃度(MAC)≥300 μM發作應該進行肝移植(LT)，如果UCD的發生在新生兒期開始,即使MAC<300 μM發病患者也應接受LT保護大腦[23]。但肝移植往往需要患兒達到一定要求[3]，最近的專家協商一致會議準則建議OLT采用3～12個月之間，體重超過5公斤，在出現不可逆腦損傷之前。當務之急是早識別、早診斷、早治療，為此目的，一些UCDs(如：ASS-D和ASL-D)已被納入一些國家的新生兒篩查(newborn screening prpgram,NBS)計劃中[13]。

LT術后后續問題需要醫生密切關注，部分疾病得以治愈，但部分會繼續累及新的移植肝，或者新肝的排斥問題有待繼續治療，二次肝移植的可能性一直存在，且由于受者年齡較輕，手術過程的侵入性，以及缺乏合適的肝供體，LT通常被作為最后的治療手段。近年，肝細胞治療(liver cell therapy，LCT)被認為是OLT之前的一種替代和(或)橋接治療[24]。研究表明LCT具有良好的安全性，超過一半的兒童在接受細胞輸注后代謝穩定，可以安全地過渡到肝移植。注入5%的受體肝細胞總數只能部分治愈酶缺乏癥，但在幾個月后增加應用的細胞劑量和/或重復注射是否安全還未知。因此，除了常規治療和肝移植外，LCT可作為UCDs治療的第三種選擇。

EO型尿素循環障礙患者，尤其男性患兒，在出生后的最初幾天通常會發生嚴重的高氨血癥，導致嚴重的神經系統損傷，甚至死亡，盡管有最佳的藥物和飲食治療，長期預后仍然很差。一項研究通過產前靜脈注射氨和精氨酸給分娩時攜帶OTCD基因的母親，試圖改善嚴重OTC-D男性患者的預后，并取得了理想的結果[8]。目前基因治療尚處于動物研究階段[25]。

五、預后

UCDs的預后與發病類型、臨床嚴重程度密切相關[17]。完全性酶缺陷者，新生兒早期即發病，預后差，死亡率極高。部分性酶缺陷患兒由于酶的缺陷不同、發病的早晚、診治的及時與否、療效等諸多方面的因素，預后差異很大。有研究表明近端UCDs患者的預后較差，可能是由于其氨的觸發量較高，導致其表型更為嚴重[22]。最嚴重的表現為新生兒高氨血癥腦病合并昏迷，死亡率高，即使幸存也可能遺留嚴重的神經功能障礙和智力殘疾[1]。

根據高氨血癥發作的年齡、持續時間和嚴重程度，對大腦的影響可能是暫時的，也可能是永久性的；可能是輕微的，也可能是致死性的。UCDs患者的預后依賴于發病時血液中最大氨濃度以及高氨血癥持續時間，血氨濃度越高，腦損傷越大，MAC≥360 μM是神經發育不良的一個標志[23]。歐洲中毒型代謝性疾病 ( intoxication type metabolic diseases,IMD)協會通過對病例進行的廣泛分析表明，早期高氨血癥會對大腦運動和記憶功能造成不可逆轉的損害[17]。雖然氨水平仍然是預測預后的重要生物標志物，但其他生物標志物作為神經心理功能的相關物可能同樣有價值[18]。

總體而言，EO患者，尤其是男患者，重癥患者數量更多，血漿氨濃度峰值更高，死亡率更高，神經系統預后差[12]。雖然OTC-D，尤其是女性遲發性OTC-D，在UCDs患者中具有良好的神經發育結果，但不一定是一種長期預后良好的輕度疾病[23]。有研究顯示，新生兒篩查對患者的神經系統長期預后有改善的趨勢[17]，需要更系統的工作和長期的觀察研究來闡明NBS計劃是否能降低UCD患者的死亡率，并改善其長期的神經和智力預后。

六、總結

尿素循環障礙引發高氨血癥，反復發作的嚴重高氨血癥導致神經系統和不同程度的肝臟損傷，若不能及時診斷和治療，將會導致患兒致殘甚至死亡。發病越早病死率越高。因此，對于UCDs應早識別、早診斷、早治療，初期的治療，比如：低蛋白飲食、藥物治療等十分重要，選擇恰當的時機進行肝臟移植手術也是治療UCDs 的有效方法。但是肝臟移植的時機仍無統一定論，因此所有的病人都需要畸形評估風險和利益的選擇。正在研究改進中的肝細胞治療、產前干預前景可觀，基因治療也將拭目以待。