乳腺癌相關淋巴水腫的研究進展

紀光偉

武漢鋼鐵（集團）公司第二職工醫院鋼洲門診部（武漢 430081）

乳腺癌是危害女性健康的最常見癌癥之一。在美國，每年的新發病例超過25 萬例，在歐洲也近50萬例，約占女性所有新發癌癥診斷的三分之一［1］。我國2020年女性乳腺癌新發病例數為416 371 例，占新診斷癌癥的9.1%［2］。

隨著乳腺癌治療的不斷進步，人們越來越關注患者治療后的生存質量［3］。在乳腺癌的治療中，乳腺癌相關的淋巴水腫（breast cancer-related lymphedema，BCRL）已成為嚴重影響患者生存質量的并發癥之一，應該引起重視，并關注這些患者的處理。為了了解國內外的研究情況，筆者在美國國立醫學圖書館檢索到BCRL 文章300 篇，中國知網檢索到427 篇，萬方醫學網檢索到89 篇，從文獻的分析看，國內外的差別并不大，但就研究的內容看，國內側重于BCRL 的處理，而國外文獻則注重于研究BCRL 形成的原因和預防措施。可以看出，國外更注意通過手術方法的改進來預防BCRL的發生，國內往往是發生BCRL 后再來處理，這一差異應該引起思考。

1 淋巴水腫與BCRL 的成因

淋巴水腫（lymphedema）是指淋巴液流通受阻或淋巴液滯留，致使淋巴回流中斷，導致富含蛋白質的液體在組織間隙內過量聚集，而引起局部組織的腫脹。當淋巴管負荷超出淋巴系統的轉運能力時，就會引起濾出液體的積聚，從而發生組織水腫、慢性炎癥和組織纖維化等一系列的病理變化［1，4］。

淋巴水腫分為原發性和繼發性兩大類［5］。由疾病或治療所致的淋巴水腫稱為繼發性淋巴水腫。

乳腺癌患者的治療可導致淋巴系統的破壞，是引起繼發性淋巴水腫最常見的原因之一。手術清除淋巴結和接受放射治療是乳腺癌患者發生淋巴水腫的主要原因，但BCAL 也可由淋巴管或淋巴結阻塞，或腫瘤細胞的浸潤所致。

BCRL 是淋巴水腫的一種特殊類型，其特征是手臂、肩部、頸部或軀干的組織間隙中的過量液體積聚，表現為患側手臂的腫脹。可出現疼痛、沉重、緊繃、活動范圍減少、粗大和精細運動技能受到不利的影響、日常功能受損和生存質量下降等表現［4］，隨著病程的進展，會導致脂肪沉積和纖維化［6］。導致BCRL 的原因是與乳腺癌治療過程中，涉及放射和腋窩淋巴結清掃的淋巴結和淋巴管損傷有關［1，4，7］。

與沒有患BCRL 的患者相比，BCRL 對患者的生存質量有負面影響，除了身體損傷外，還會導致抑郁和焦慮的發生率增高［3］。

國外文獻中對乳腺引流淋巴管走向的研究，有利于避免或減少手術中對淋巴管的損傷。國內這方面的研究相對較少，這可能是因為大多數外科醫生認為，乳腺癌的淋巴管損傷是不可避免的，因而很少關注如何減少對淋巴管的損傷，甚至認為，乳腺癌術后的淋巴水腫是一種合理的并發癥。

2 BCRL 的發生率

由于治療技術的進步，乳腺癌的5年生存率已提高到80%以上。隨著生存期的延長，生存者治療后發生并發癥的風險明顯增加，而BCRL 是一種最令人擔憂的并發癥［7］。

在乳腺癌的治療過程中，BCRL 的發生率為14.9%～29.8% ，平均為20%［1，5］，最常見于治療后3年內出現，但在治療后20年仍可能會出現BCRL。

在乳腺癌的生存者中，BCRL的發病率從5%～50%不等［3］。在最近的薈萃分析［3，5］中，發現乳腺癌后慢性手臂水腫的總體發病率估計為20%以上，說明BCRL 是一個普遍存在的問題。

BCRL 可損害個人的功能和自理能力，造成嚴重的心理壓力和生存質量的下降［7］。

我國BCRL 的發病率在文獻中鮮有報道，所引用的數據多數是參考國外的資料，因此，應該建立多中心的大宗病例研究，以分析我國BCRL 的確切發生率，對預防BCRL 的發生是有意義的。

3 與治療相關的BCRL 危險因素

乳腺癌患者發生BCRL 的可能性很大程度上取決于患者的個體風險因素。這些風險因素主要分為與治療相關和非治療相關風險因素兩大類。當然，可能還有遺傳學和解剖學等不可改變的風險因素，對此的研究較少。

腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）和區域淋巴結放療（regional lymph node radiotherapy，RLNR）都是BCRL 的獨立危險因素［8-10］。此外，新證據表明，乳腺癌手術中沒有做即刻乳房重建是另一個與治療相關的風險因素［11］。而紫杉烷類藥物化療是否會帶來BCRL 的風險尚有爭論［10］。

3.1 腋窩手術的類型腋窩的手術類型在很大程度上決定了個體發生淋巴水腫的風險。ALND 和侵入性較小的前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）都將患者置于發展為淋巴水腫的終身風險中，因為ALND 切除了許多腋窩淋巴結，或者SLNB 切除了少量前哨淋巴結［10］。

對單側乳腺癌患者BCRL 發病率的薈萃分析顯示，接受ALND 治療患者淋巴水腫的發生率比接受SLNB 的患者高4 倍［3］。因此，SLNB 是腋窩分期的有效選擇，同時最大限度地降低臨床淋巴結陰性乳腺癌患者發生LE 的風險，包括接受對側預防性乳房切除術和治療性乳房切除術患者的對側SLNB。

有研究發現，切除10 個或更多腋窩淋巴結的患者，BCRL 發生率明顯高于切除淋巴結少于10 個的患者，與發生BCRL 患者相比，未發生BCRL 患者的腋窩淋巴結切除數量差異有統計學意義。因此，與腋窩手術相關的BCRL 風險可能取決于切除的淋巴結數量，這是一個普遍接受的評估淋巴系統整體手術損傷的指標［3］。因此，腋窩手術的范圍可能是BCRL發展的一個重要預后因素。

BCRL 的發生與手術對腋窩的波及范圍有關，ALND 比SLNB 的BCRL 發生率高。而SLNB 可以減少對腋窩的清掃已經成為定論，但實際上，在許多醫院，尤其是基層醫院，SLNB 的開展還不夠普及，一是技術原因；二是患者對SLNB 的信任程度不夠，覺得還是做ALND 更靠譜。因此，大力普及ALND 技術，對于減少BCRL 的發生是有著重要意義的。

3.2 RLNRRLNR 已被證明是LE 發展的一個重要風險因素［9-10］。SHAITELMAN 的研究［9］發現，僅接受乳房或胸壁放射治療的患者，淋巴水腫的發生率為7.4%，而接受各種RLNR 組合的患者，LE 的發生率為10.8%～15.5%，認為乳房/胸壁RLNR 與LE 發生增加相關。

在接受SLNB 或腋窩活檢治療的患者中，淋巴水腫與乳房/胸壁放療中加入RLNR 沒有關聯（分別為5.7%和4.1%）。在接受ALND 治療的患者中，除乳腺/胸壁放療外，RLNR 治療與淋巴水腫的風險顯著增高相關（分別為18.2%和9.4%）［9］。

還有研究證實，腋窩淋巴結清掃術后1、3年和5年時，同側手臂淋巴水腫的發生率明顯高于腋窩放療后的患者。當按腋窩手術類型分層時，接受ALND 和RLNR 的患者有18.2%的發生淋巴水腫，這表明與僅接受乳房/胸壁放療的ALND 患者相比，患淋巴水腫的風險顯著增加［9］。雖然接受輔助RLNR 替代ALND 的SLNB 陽性患者術后5年臨床診斷淋巴水腫的發生率較低（分別為23%和11%），但RLNR 本身的風險不應被低估。因此，接受RLNR 的患者，即使沒有ALND，也應該被認為是發生淋巴水腫的高危人群，所有接受ALND 和/或RLNR 的患者都應該進行前瞻性篩查。

隨著放療技術的進步，RLNR 已經成為提高乳腺癌治療效果的重要手段之一，減少淋巴結陽性乳腺癌患者的復發，全乳切除術后放療可以使腋窩淋巴結陽性的患者5年局部-區域復發率降低到原來的1/3 ～1/4。但RLNR 治療后淋巴水腫的發生率增高，應該引起注意，應充分考慮風險-效益比。

3.3 沒有進行即刻乳房重建一項回顧性研究發現，與接受重建的患者相比，未接受重建的患者更有可能發展為BCRL。即刻重建降低了BCRL 的風險，而即刻重建的不同方法對BCRL 發生率沒有差異［3］。

MILLER 等［11］調查了即刻植入重建和即刻自體重建與乳房切除術而不重建的比較，發現與即刻自體重建相比，即刻植入重建發生淋巴水腫的風險更低。還有研究發現接受組織擴張器乳房重建的患者BCRL 的發生率明顯較低（5%和18%）［3］。但也有研究沒有發現重建或沒有重建是影響淋巴水腫風險的重要因素。

在我國，絕大多數的乳腺癌患者都沒有做即刻乳房重建，這與中國女性對乳房美學的要求不高，和乳腺整形技術的普及不夠有關。應該積極推廣即刻乳房重建技術，既是美學的需要，也是降低BCRL 發生率的需要。

3.4輔助和新輔助化療雖然ALND 和RLNR 是BCRL 的已知危險因素，沒有即刻重建也可能增加BCRL 的風險，但沒有確鑿的證據表明化療是一個危險因素。一些研究表明，輔助化療是BCRL的一個潛在風險因素［10，12］，特別是使用以紫杉烷為基礎的化療在BCRL 文獻中很受關注，因為在治療期間紫杉烷會導致患者的體液潴留［3］。在KILBREATH 的一項前瞻性研究［10］中發現，乳腺癌手術后6 個月和12 個月時的手臂腫脹與紫杉烷的治療相關，這兩個時間點的腫脹是淋巴水腫發展的獨立危險因素。還有研究發現，多西他賽顯著地增加了BCRL 的累積發生率，是BCRL 的獨立危險因素［12］。

新輔助化療對發生BCRL 風險的影響尚不清楚。新輔助化療用于乳腺癌治療，以縮小原發腫瘤和任何受影響的淋巴結的大小，從而完成較小范圍的手術。理論上，新輔助化療可以通過減少陽性淋巴結的數量來降低BCRL 的發生率。新輔助化療后殘留淋巴結的患者BCRL 風險增加［3］。需要更多使用客觀和標準化BCRL 測量技術和定義的研究來確定新輔助和輔助化療在BCRL 風險中的作用。

盡管輔助和新輔助化療對BCRL 的影響尚未完全定論，但應重視這些藥物，尤其是紫杉烷對BCRL 發生的影響，提倡進行多中心的循證醫學研究，得出科學的結論，同時，對乳腺癌的患者選擇化療藥物的時候，要充分考慮BCRL 的因素。

4 BCRL 的非治療相關危險因素

研究顯示了BCRL 的幾個非治療相關風險因素，包括診斷時的身體質量指數（body mass index，BMI）、亞臨床水腫和治療側的蜂窩組織炎。旨在解決這些風險因素的努力可能是BCRL 預防的一個謹慎途徑。

4.1 BMI乳腺癌診斷時的BMI增高是發生BCRL的公認風險因素［3］。研究發現，BMI 為30 kg/m2或以上的乳腺癌患者發生淋巴水腫的可能性增加3.6 倍。

除了診斷時的BMI 增高外，在治療期間和治療后的體質量波動可能是BCRL 的一個風險因素。研究發現，術后體質量波動每月超過10 磅（4.53 kg），無論是增加還是減少，都會增加BCRL的風險［3］。因此，在臨床上實施最佳的體質量減輕和（或）管理方案，以改變患者BCRL 的風險之前，需要對體質量波動進行更多的研究。

4.2 亞臨床水腫亞臨床水腫已被證明是BCRL的一個風險因素［10］。淋巴水腫的定義是相對體積變化＞10%，有學者研究了手術后3 個月內，手臂體積的小幅增加（≥3%但＜5%）和手臂體積的大幅增加（≥3%但＜10%）兩者患BCRL 的風險。認為手臂體積增加較大的（≥5%但＜10%）與BCRL發生率增高相關。

KILBREATH 等［10］發現，對于手術切除5 個或更多淋巴結的女性，術后6 個月和12 個月發生手臂腫脹是18 個月發生手臂腫脹而導致BCRL 的獨立危險因素。而6 個月和12 個月的手臂腫脹與手術后第1個月的手臂腫脹相關。從而證實了術后早期上臂體積增加對了解BCRL 長期風險的重要性。

4.3 蜂窩組織炎蜂窩組織炎是文獻中明確的BCRL 風險因素［3］。一項大型前瞻性隊列研究發現，蜂窩組織炎感染顯著地增加了BCRL 的發生率［3］。

盡管如此，接受過乳腺癌治療的患者應該警惕術后感染的風險。在接受單側和雙側保乳治療的患者中，BCRL 的患者有可能發展為遲發性乳房蜂窩組織炎［3］。因此，蜂窩組織炎增加BCRL 風險，BCRL 又增加進一步感染的風險［8］。對兩者之間的關系，需要進行更多的研究。

這些非治療因素對BCRL 的影響，我們的關注度是不夠的，應該引起重視，及時避免或消除這些因素，對預防BCRL 的發生是有意義的。

5 淋巴水腫的分期

淋巴水腫的分期是確定疾病嚴重程度的重要方法，并為最終確定適當的治療提供依據。國際淋巴協會（international society of lymphology，ISL）［13］將淋巴水腫分成4 個階段。

0 期：潛伏期或亞臨床階段，盡管淋巴系統的運輸受損，但腫脹不明顯，該階段沒有明顯臨床癥狀，可持續數月甚至數年。

Ⅰ期：富含蛋白的淋巴液在結締組織中積聚，可見明顯的肢體腫脹，若抬高肢體，腫脹可以暫時消退，此期可能有凹陷性水腫；

Ⅱ期：上抬肢體時腫脹不會消退，組織開始出現纖維化，導致肢體變硬；

Ⅲ期：淋巴象皮腫，皮膚非常厚，有巨大皺褶，出現皮膚改變，如脂肪沉積、棘皮癥和疣狀增生，組織重度纖維化。

6 BCRL 的治療

6.1 非侵入性治療BCRL 的一線治療包括兩個不同的階段：減量治療和維持治療。還原療法通常包括由經認證的淋巴水腫治療師實施的綜合消腫療法（complete decongestive therapy，CDT），其目標是減輕癥狀和縮小肢體體積。CDT 對每個患者都是個體化的，但它通常包括手動淋巴引流（manual lymphatic drainage，MLD）、加壓包扎、鍛煉、皮膚護理和患者教育。

加壓包扎作為亞臨床BCRL 的一線干預措施，已越來越多地用于防止腫脹的進展，并已證明在BCRL 中添加或不添加MLD 可成功地減少手臂體積。然而，MLD 是一個重要的體積縮減工具。最近的一項薈萃分析得出結論，MLD 不僅安全且耐受性良好，而且除了加壓包扎之外，它還可能對輕度至中度BCRL 患者最有益。在ISL 的共識中強調需要更多關于MLD 作為單一療法的研究。

肢體的鍛煉也是CDT 的一個重要方面，也是BCRL 長期管理的一個有用工具。包括有氧運動和阻力運動的鍛煉計劃，且不會刺激或加劇BRCL［14］。

此外，間歇氣動壓縮（intermittent pneumatic compression，IPC）泵［14］、低水平激光療法（low level laser therapy，LLLT）也是BCRL 的非侵入性的技術治療方法。

對于BCRL 的非侵入性治療，國內開展了很多，對暫時緩解患者的LE 是有效的，遠期的效果并不令人滿意。筆者主譯的《Royal Marsden 癌癥護理精要》中，讓淋巴水腫患者穿加壓服來控制水腫，國內似乎沒有類似產品，值得大家試用，但加壓服的穿脫比較麻煩，而且患者的舒適性不高，也是存在的問題［5］。

6.2 外科治療雖然非侵入性治療是BCRL 的標準治療，但手術治療是治療持續性淋巴水腫的另一種方法，特別是對非侵入性治療無反應的患者。手術治療主要有兩種方法：消融手術和生理手術［15-16］。

6.2.1 消融術也稱為減瘤術，通過手術去除水腫組織來減少肢體體積。通常，吸脂術或抽吸輔助蛋白脂肪切除術（suction-assisted protein lipectomy，SAPL）被用作減容治療。吸脂術/SAPL 手術最適合患有實性、非凹陷性水腫的個體，其體積過剩主要是由于脂肪沉積而不是液體積聚［15］。吸脂術/SAPL 盡管可以顯著縮小肢體的體積，但由于沒有解決淋巴水腫的潛在生理原因，即從肢體的淋巴液引流不充分，所以必須連續穿戴加壓衣以保持減少的體積。

6.2.2 生理手術通過重建和（或）重定向腋窩淋巴流動來治療BCRL 的病因。通過建立與遠端健康組織或近端靜脈組織的無阻礙連接，可以實現淋巴引流路徑的重新連接或改道。由于這些手術可解決肢體中的液體積聚，因此，生理性手術適用于尚未發展為纖維化、實體性水腫的凹陷性水腫患者［15］。

利用遠端組織的手術通常包括淋巴移植物或含有淋巴軟組織的血管化皮瓣。淋巴管分流術是前者的一個例子，從下肢采集健康的淋巴管，一端與患臂的腋窩淋巴管吻合，另一端與健康的鎖骨上淋巴管吻合［3］。這些改道的淋巴通路實現了長期開放和改善的淋巴運輸，并且它們被證明在減少上肢體積方面是有效的［17］。

另一種涉及將遠端組織引入腋窩的外科治療是帶血管的淋巴結轉移（vascularized lymph node transfer，VLNT）。包括從供體部位獲取具有相應血管供應的淋巴結瓣，并將其引入受影響的肢體［16］。血供是通過吻合淋巴結瓣的血管和腋窩血管來實現的。供體淋巴結瓣可以取自不同的區域，但大多數外科醫生通常使用腹股溝外側淋巴結治療上肢淋巴水腫［15］。

此外，還可行淋巴管靜脈吻合術（lymphatic vein anastomosis，LVA），其利用近端組織代替移植物或皮瓣來重建淋巴引流。可以通過多個淋巴管與小靜脈吻合，從而允許淋巴引流到靜脈系統中［18］。

無論是消融手術，還是生理手術，國內開展的不多，筆者認為，消融手術是一種姑息性的治療，不能從根本上解決淋巴水腫的問題，倒是生理手術解決了淋巴液的通路問題，是一種比較滿意的手術，但這種手術的難度較大，手術效果很難保證，需進一步研究，應該是BCRL 的治療方向。

7 BCRL 的預防

BCRL 的預防應根據導致淋巴水腫的病因來確定，針對淋巴水腫發生的風險人群提出預防性生活方式建議。

7.1 篩查項目和早期干預以前，BCRL 的診斷一直依賴于患者和提供者來檢測可見的肢體腫脹。隨著BCRL 的研究進展，共識發生了變化，轉而推薦一種預防性的前瞻性篩查方法。隨著更好、更精確的診斷技術出現，如測氧法和生物阻抗譜法（bioimpedance spectroscopy，BIS）篩查，患者可以在治療期間和治療后進行篩查BCRL。對行ALND的患者定期進行早期檢測和及時干預，是降低臨床淋巴水腫發生率的最有效方法，證實了其安全性和重要性［19］。

7.2 改進治療技術改進乳腺癌的治療技術以最大限度地減少淋巴管的破壞是預防BCRL 的另一個途徑。防止淋巴管中斷的主要方法之一是進行侵入性較小的淋巴結手術，可以通過僅切除前哨淋巴結（SLN）的概念來實現。

在前哨淋巴結陰性的乳腺癌患者中，SLNB 取代ALND 大大地降低了BCRL 的發生風險。而對于淋巴結陽性的乳腺癌患者而言，目前的臨床實踐指南建議還是行ALND，因此，不建議通過改變治療來降低淋巴結陽性乳腺癌的BCRL 風險［20］；有證據表明，新輔助化療可以降低腋窩淋巴結的分期，并可縮小手術的范圍［21］。

研究證實，當活檢3 個以上的前哨淋巴結時，假陰性率低于10%，GILLESPIE 研究［3］發現，新輔助化療的降低分期治療，可避免40%出現淋巴結轉移的患者行ALND。

7.3 注釋腋窩反向制圖注釋腋窩反向制圖（axillary reverse mapping，ARM）是一種術中技術，用于描繪前哨淋巴結活檢或腋窩淋巴結清掃術前的上肢淋巴引流。通過注射染料來識別手臂的淋巴引流，在手術期間識別和保留腋窩淋巴管，以減少對淋巴管的損傷。該技術已用于預防乳腺癌手術患者的上肢LE，有望降低患者術后LE 的發生率［22］。

以后，又有使用放射性膠體、淋巴閃爍照相術、吲哚菁綠熒光成像技術以及使用示蹤劑的組合來顯示淋巴結［3］。

在觀察ARM 手術后BCRL 的研究中，ARM 為降低BCRL 的發病率提供了證據［22-23］。TUMMEL等［23］的研究發現，在上臂淋巴管識別和保存的患者中，SLNB 患者術后26 個月的BCRL 發生率為1.2%，而ALND 患者為6.9%，提示ARM 可以明顯降低SLNB 和ALND 術后的BCRL 發生率。

然而，不是所有的ARM 淋巴結和淋巴管都能被保留。在臨床上，SLN 與ARM 淋巴結可能會發生的交叉重合，其發生率約為0～28%［23］。兩種途徑之間的任何聯系都可能使轉移的乳腺癌細胞侵入腋窩淋巴結。因此，在SLN 和ARM 淋巴結交叉的情況下，交叉的淋巴結可能會在SLNB 時切除。同時，試圖在晚期保留上肢引流淋巴結將是徒勞的，這種淋巴結的保留應限于乳腺癌的早期階段。

7.4 預防性淋巴管吻合術在乳腺癌手術中，盡管提倡保留淋巴管，由于腋窩淋巴結的轉移或找不到藍染的淋巴管，不可能完全保留淋巴管。為解決這一問題，有學者探索應用淋巴顯微外科技術做預防性吻合，在手術中將上臂的淋巴管和腋靜脈的側支進行吻合，建立淋巴管-靜脈吻合（LVAs）。4年后，79 例患者中僅有3 例出現淋巴水腫，其發生率為4.05% 。TUMMEL 等［23］在SLNB和ALND 的研究中，當藍染的上臂淋巴管必須切斷時進行了LVAs。淋巴管再次吻合時，BCRL 發生的率顯著降低。該技術的實施對接受過顯微外科技術培訓的外科醫生來說是比較容易的，特別是在乳房切除后即刻重建的患者。但掌握了顯微外科技術的外科醫生并不普遍，限制了這項技術的廣泛應用。

改進治療技術和預防性淋巴管吻合術是預防BCRL 發生的最有效的方法，輔以淋巴管顯示技術將會讓乳腺癌的手術更為精準，通過減少淋巴管的損傷和重建淋巴引流的通路，是可以有效預防BCRL 的發生的。

綜上所述，BCRL 是一種常見的手術并發癥，嚴重地影響了乳腺癌患者的生存質量，應該引起我們的高度重視和深入研究，以發現更為行之有效的預防和處理方法。