人工智能在原發性肝癌外科治療中的應用現狀與展望

劉紅枝， 劉景豐,2

1 福建醫科大學孟超肝膽醫院 東南肝膽健康大數據研究所， 福州 350025；2 福建省腫瘤醫院 肝膽胰腫瘤外科， 福州 350014

原發性肝癌(肝癌)是最常見和最致命的惡性腫瘤之一，年新發病例數排名惡性腫瘤第6位，年致死病例數位居惡性腫瘤第3位[1]。手術切除等外科治療手段是肝癌最主要的根治性手段，然而其術后5年生存率仍僅為40%～60%，70%的患者在術后5年內復發[2]。近年來，以機器學習、深度學習為代表的人工智能技術在肺癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等多種疾病研究領域展現出較好的應用前景，已成為提高臨床診治水平和服務能力的重要支撐[3]。目前，研究人員應用人工智能技術在原發性肝癌決策制訂、術前評估、手術實施、術后輔助治療及預后預測等領域進行了廣泛探索，本研究對人工智能在原發性肝癌外科治療的應用作一綜述。

1 人工智能在肝癌治療決策中的應用

原發性肝癌具有發病隱匿、進展迅速等特點，約70%的患者診斷時為中晚期肝癌，常合并大血管侵犯、遠處轉移等復雜病情[4]。同時，肝癌患者多數具有肝硬化背景，往往具有肝功能不全、門靜脈高壓等特殊情況。此外，隨著肝癌治療手段不斷涌現，開展多學科診治，選擇個性化治療方案成為肝癌治療的第一步，也是影響患者預后的關鍵一步。但目前原發性肝癌治療水平參差不齊，不同中心掌握的治療手段各有局限，制訂規范化、個性化治療決策是提升肝癌遠期預后的關鍵之一。

Choi等[5]收集1021例肝癌患者的治療前參數、初次治療措施及預后狀態等指標，通過隨機森林模型構建了肝癌臨床決策治療系統，該系統可為初診為原發性肝癌的患者推薦最佳治療措施并對該方案所對應的預后情況進行預測。Liu等[6]收集射頻消融或肝切除術治療的單發小肝癌患者超聲造影圖像，提取其影像組學特征并結合臨床指標構建2年無進展生存期預測模型，結果發現，部分患者如果調整治療策略后有望進一步改善預后，這提示影像組學模型可為早期肝癌患者治療決策提供參考。Fu等[7]提取患者臨床資料、影像學特征及影像組學特征，并構建列線圖模型用于預測患者行肝切除術或經導管動脈化療栓塞術后無進展生存期，該模型準確性高于ITA.LI.CA和CLIP等傳統分期模型，可為患者個性化治療決策提供參考。

2 人工智能在肝癌術前評估中的應用

術前精準評估是肝切除術成功實施的關鍵，也是精準肝臟外科的要求。為保證手術的安全性與徹底性，臨床醫生需要精準地了解腫瘤大小、位置、腫瘤與周圍血管的關系、殘肝體積、肝功能情況等細節。近年來，隨著人工智能在影像學領域的進展，越來越多的術前評估研究正推動精準肝臟外科進一步發展。

近年來，隨著醫學影像學、計算機和人工智能技術的飛速發展，三維可視化技術由于其良好的立體解剖和細節顯示特點，在肝癌術前評估領域獲得廣泛認可。一項國內多中心回顧性研究[8]對1665例復雜性肝癌三維可視化結果進行分析，結果顯示：三維可視化技術一方面可準確定位腫瘤部位與形態、清楚顯示肝內血管變異，另一方面可實施虛擬肝切除并計算殘肝體積，為手術安全開展提供精準指導。目前，中華醫學會數字醫學分會等已發布《復雜性肝臟腫瘤三維可視化精準診治指南(2019版)》[9]，進一步促進三維可視化技術在肝切除術前評估中規范應用。

此外，由于我國多數肝癌患者具有肝硬化背景，術前評估不僅需了解殘肝體積，還需對肝功能情況進行準確評估，以減少術后肝衰竭等并發癥，提升手術安全性。目前臨床多采用Child-Pugh評分與吲哚菁綠15 min滯留率進行肝功能評估。近年來，也有諸多新技術應用于肝功能評估領域。Xie等[10]發現肝癌術前行二維剪切波彈性成像有助于區分肝纖維化程度，并且發現距離腫瘤邊界2～5 cm測定時準確度最高。Lee等[11]應用深度卷積神經網絡算法與超聲檢查相結合，結果發現該模型在內部和外部驗證集預測肝硬化的曲線下面積達0.901和0.857。Wang等[12]通過多中心慢性乙型肝炎患者的超聲彈性成像和穿刺病理結果開發了深度學習模型用于預測肝纖維化程度，其預測準確度顯著高于臨床常規方法。

腫瘤分化程度、微血管侵犯等生物學指標對肝癌預后和治療決策具有重要價值，但其依賴于術后病理診斷。利用術前影像學資料結合人工智能技術預測肝癌病理學特征是近年來研究的熱點[13]。Chen等[14]利用CT影像組學結合SVM(支持向量機)機器學習方法構建肝細胞癌分化程度預測模型，可在術前將患者預測為高分化或低分化。Zhou等[15]利用MRI檢查的DWI期圖像結合CNN深度學習算法同樣可實現術前高分化與低分化的準確預測。微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)是影響肝癌根治性切除術后預后不良的獨立危險因素，術前明確MVI狀態及分類有利于制訂合理的手術規劃。本團隊[16]前期基于影像學特征聯合檢驗指標等臨床資料，利用輕量級梯度提升機(Light GBM)等機器學習算法構建MVI術前預測模型，模型準確率高且具有可解釋性。Jiang等[17]比較XGBoost與深度學習算法模型在MVI預測中的應用價值，結果發現，基于影像組學-影像學特征-臨床指標的機器學習模型與3D-CNN模型均具有良好的預測準確率，AUC分別為0.887 (95%CI：0.797～0.947)和0.906 (95%CI：0.821～0.960)。Zhou等[18]綜合利用增強MRI平掃期、動脈期及門靜脈期的圖像與3D CNN深度學習算法構建術前MVI模型，預測準確率高于傳統CNN模型。此外，有學者通過增強MRI影像組學技術可實現肝細胞癌GPC3[19]、CK19[20]水平的術前預測，其驗證組C指數分別達0.914和0.846。

此外，術后生活質量是影響患者手術意愿的重要因素。Chiu等[21]通過健康調查簡表及肝膽腫瘤治療功能評定量表等評價肝癌患者術后生活質量，并通過敏感性分析篩選出術前功能狀態、年齡及查爾森合并癥指數等指標是影響術后生活質量的重要因素，最終應用人工神經網絡構建肝癌術后生活質量預測模型，結果表明該模型可在術前對生活質量進行較為準確的預測。

3 人工智能在肝切除術中的應用

隨著肝臟外科技術的發展，肝臟手術的規范化和精細化日益受到重視。然而，肝內解剖結構不僅復雜并且因人而異，實現精準肝切除仍是挑戰性難題。近年來，術前三維可視化技術、術中超聲及循肝靜脈等解剖標志是實現解剖性肝切除的主要技術手段。此外，ICG熒光引導[22-23]技術在小病灶檢出、顯示解剖斷面、實現解剖性切除等方面具有積極意義，目前也已廣泛應用于解剖性肝切除術中。

增強現實(augmented reality， AR)是將虛擬的場景融合到真實場景中，實現對現實世界增強的混合技術。目前，AR技術在腹腔鏡肝切除、機器人肝切除等手術中已得到初步應用，研究結果提示AR技術可實時顯示肝內管道結構與腫瘤位置，實時監控并引導手術的進行[24-25]。方馳華教授團隊[26]對AR導航組與非AR導航組患者腹腔鏡肝切除術的術中和術后情況進行比較，結果發現，腹腔鏡肝切除術應用AR導航有助于減少術中出血量、降低術中輸液率并顯著減少住院時間。此外，實現腫瘤切緣陰性是保證原發性肝癌肝切除術療效的關鍵。目前，冰凍切片病理檢查是術中明確切緣狀態的主要手段，但其檢測費時且需要經驗豐富的病理醫師進行診斷。Giordano等[27]基于質譜檢查與支持向量機、隨機森林等機器學習算法，可在術中對肝細胞癌、肝內膽管癌及癌旁組織進行快速鑒別，該技術可能有助于術中快速決策并改善患者遠期預后。

4 人工智能在肝癌術后管理中的應用

復雜性肝癌切除術后可能會出現腹腔出血、腹腔感染、肝功能不全等并發癥，對術后并發癥進行預測對患者術后管理具有重要意義。Merath等[28]基于美國外科醫師學會國家外科質量提升計劃數據庫臨床資料，應用決策樹算法構建肝切除術后并發癥預測模型，結果發現該模型在預測中風、切口裂開、心臟驟停、腎功能衰竭、肺栓塞及感染性休克等多種并發癥方面具有較好的一致性。

肝切除術后肝衰竭是影響患者預后的嚴重并發癥，在進行肝切除術前準確預測肝切除術后肝衰竭風險具有重要意義。目前臨床上常用Child-Pugh評分、ICG及殘余肝體積等預測術后肝功能衰竭，但總體準確率有限[29]。Cai等[30]首先應用CT影像組學構建原發性肝癌術后肝功能衰竭預測模型，該模型曲線下面積達0.762，預測價值顯著高于傳統Child-Pugh、MELD及ALBI等評分系統，具有較好的應用前景。Zhu等[31]利用術前MRI影像組學預測肝硬化肝癌患者行大范圍肝切除術后肝衰竭并發癥，AUC為0.894。Mai等[32]通過多因素分析顯示，PLT、PT、TBil、AST和殘余肝體積是肝切除術后肝衰竭的重要預測因素，并利用以上因素構建人工神經網絡預測模型，可準確預測肝細胞癌患者半肝切除術后發生肝衰竭的中高危風險患者，為早期干預提供指導。

5 人工智能在肝癌輔助治療中的應用

手術切除是肝癌最有效的治療方法之一，但即便行根治性腫瘤切除，其術后5年復發率高達50%～70%。肝癌術后復發是進一步提高肝癌療效的瓶頸問題，探索肝癌術后復發危險因素并制訂針對性抗復發治療策略是進一步改善患者預后的關鍵。Ji等[33]應用術前CT影像組學聯合AFP、ALBI、肝硬化及腫瘤邊界等臨床資料構建肝癌術后復發預測模型，其準確性顯著高于傳統分期模型。Zhang等[34]應用術前MRI影像組學聯合臨床指標構建術后復發模型，其AUC達0.884，顯著高于單獨的臨床模型或影像組學模型。此外，早期復發和晚期復發等不同復發時段的患者復發危險因素并不相同，Kim等[35]分析不同復發時期患者MRI影像組學特征并分別構建術后早期及晚期復發預測模型。本團隊[36]基于肝癌大數據資料，探索不同復發時段患者復發影響因素并利用隨機生存森林、極限梯度提升(extreme gradient boosting，XGBoost)等機器學習算法構建肝切除術后復發預測模型，可針對肝癌術后不同時間復發風險進行預測，將患者分為高、中和低風險組，并用于指導輔助治療。此外，也有研究者根據術后遠處轉移風險[37-38]、未來大血管侵犯發生風險[39]等預測模型用于個性化指導術后輔助治療。

值得注意的是，肝癌是一種異質性程度非常高的腫瘤，即便同一個分期的肝癌患者可能預后并不相同。有必要根據患者臨床特征進行個性化預后預測以進一步區分復發或死亡風險以指導輔助治療。已有研究者構建肝癌合并門靜脈癌栓[40]、肝癌合并下腔靜脈癌栓[41]、多發肝癌[42]等術后預后預測模型用于輔助治療決策。本團隊根據病因、生物學特性、臨床病理因素等特征構建多種特征肝癌患者預后預測模型，包括乙型肝炎肝癌[43]、非乙非丙型肝癌[44]、AFP陰性肝癌[45]、巨大肝癌[46]等預后預測模型，為精準化個性化輔助治療決策提供依據。

6 展望

近年來，互聯網、大數據、云計算、人工智能、區塊鏈等技術加速創新，日益融入經濟社會發展各領域全過程，推動人工智能等新興技術在豐富的醫療場景中落地應用對醫療行業智能化、高質量發展至關重要。目前，人工智能在原發性肝癌篩查、診斷、分期、治療決策、預后評估等全診療流程中深度參與。本文對人工智能在原發性肝癌外科治療中應用現狀進行了總結，指出目前人工智能相關研究多集中于肝癌術前評估與預后預測等方面，尤其在術前微血管侵犯預測及術后復發預測等方面成果突出，在治療決策及術中輔助方面也有初步應用。

現有研究提示：聯合應用傳統臨床指標、影像學特征及影像組學等多維度信息，綜合機器學習、深度學習技術有助于提升風險預測模型的準確性。此外，風險預測模型在復發預測、微血管侵犯預測等場景中應用落地將進一步提升治療決策精準化、個性化，對精準肝臟外科發展具有積極且重要的意義。然而，盡管目前已研發眾多人工智能應用工具，但落地應用較少，促進人工智能應用在臨床診療中落地是未來需重點解決的問題。這既需要結合臨床診療流程對人工智能進行前瞻性、多中心驗證，提升模型的準確性和魯棒性；也需要提升人工智能模型的可解釋性，并明確人工智能在臨床應用中的管理問題。總之，人工智能已在原發性肝癌外科治療全流程中顯示出巨大的應用前景，但如何促進其落地應用、真正提高臨床服務能力并最終改善患者預后尚需更為深入的探索和努力。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：劉紅枝負責撰寫論文；劉景豐負責擬定寫作思路，修改文章并最后定稿。