人工智能在原發(fā)性肝癌診療中的應用

方馳華， 蔡 偉

1 南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院 肝膽一科, 廣東省數(shù)字醫(yī)學臨床工程技術研究中心, 廣州 510282；2 中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院) 肝膽外科, 合肥 230036

人工智能(artificial intelligence, AI)是一門研究、開發(fā)用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術及應用系統(tǒng)的一門新的技術科學[1]。AI概念最早出現(xiàn)于20世紀50年代，伴隨著科學技術的發(fā)展，醫(yī)療大數(shù)據(jù)時代已悄然到來。如何對海量的醫(yī)學數(shù)據(jù)進行高效管理，通過數(shù)據(jù)分析挖掘得到疾病發(fā)生發(fā)展、生存預后的有益信息，在很大程度上依賴于AI技術在醫(yī)學領域的應用。原發(fā)性肝癌在我國癌癥致死疾病中排名前5位，我國每年新發(fā)病例超過全球的50%，其中90%為肝細胞癌(HCC)，目前該疾病已經可以視為危害我國國民健康的嚴重危機[2-3]。近年來，AI技術在原發(fā)性肝癌中的應用取得了一定的成果，本文將詳述其在肝癌診斷和治療中的應用現(xiàn)狀及前景。

1 肝癌的診斷

在肝癌的影像學診斷中，AI技術對于提高診斷效能具有一定的幫助。卷積神經網絡(convolutional neural networks, CNN)是一個多層次的人工神經網絡，它通過將互連的所有輸入數(shù)據(jù)均歷經各個層進行信息處理的方式來生成輸出數(shù)據(jù)。CNN是深度學習的一種高級形式，其可以提高多種影像學檢查甚至病理學檢測的準確度。

1.1 腹部超聲 由于大部分肝癌患者伴有慢性肝臟疾病，行超聲檢查時可能會出現(xiàn)診斷不明或觀察者之間存在差異等情況。為了同時評估潛在肝臟疾病，Bharti等[4]提出了一種神經網絡模型，利用超聲圖像將獲得的數(shù)據(jù)區(qū)分為肝臟疾病的4個階段：正常肝臟、慢性肝臟疾病、肝硬化和HCC，在實踐中該模型的分類準確度為96.6%。Liu等[5]設計了一種針對超聲圖像的分類算法，他們選擇肝包膜以評估是否存在肝硬化。在常規(guī)影像學檢查時，早期肝硬化患者很難通過肝臟輪廓、門靜脈增寬、脾大等表現(xiàn)來判斷，該方法通過對肝包膜形態(tài)進行分析來確定肝硬化存在與否，受試者工作特征曲線下面積(AUC)可達0.968。

普通超聲檢查在判斷病變肝臟中占位的良惡性時，其能力是有限的。Schmauch等[6]設計了一種深度學習系統(tǒng)，它使用了367張超聲和放射報告的數(shù)據(jù)庫進行監(jiān)督訓練后，得到了可以檢測病變良惡性的算法，平均AUC為0.93和0.92。雖然該系統(tǒng)仍需要進一步驗證，但它可以提高超聲的診斷率，并提示可能存在的惡性病變。此外在超聲造影檢查當中，Guo等[7]研究表明，深度學習算法應用于超聲造影的增強時期時，可以提高判別肝臟病變的能力，提升了結果的準確度、敏感度和特異度。

1.2 增強CT和MRI 增強CT和MRI在肝臟占位性病變的良惡性判斷中具有重要作用，但是對于一些占位直徑較小或影像學表現(xiàn)不典型的病例，其診斷依舊有難度。Mokrane等[8]對178例伴有肝硬化的肝結節(jié)患者進行了回顧性分析。在這些患者中，常規(guī)肝臟影像學報告無法判斷肝結節(jié)為腫瘤還是非腫瘤性病變，在采用活檢檢查后有77%為惡性。該研究采用深度學習技術將結節(jié)分為HCC或非HCC，AUC為0.70。Yasaka等[9]的一項回顧性研究顯示，采用人工神經網絡對超過55 000張肝占位圖像(包括HCC、膽管癌、肝轉移癌、肝囊腫、肝血管瘤)進行監(jiān)督訓練，結果顯示采用該方法對識別HCC和其他肝內惡性腫瘤、HCC與良性腫瘤，均具有較高的準確度。

肝臟腫瘤早期復發(fā)的檢測是臨床中的一個難點問題。Vivanti等[10]描述了一種自動檢測復發(fā)的方法，該方法基于腫瘤的初始影像學表現(xiàn)，以及基線和隨訪期間腫瘤負荷的量化來進行偵別。采用該技術在鑒別腫瘤復發(fā)方面具有很高的陽性率，準確度可達86%。

1.3 PET-CT和病理學檢查 Preis等[11]利用神經網絡，結合患者的實驗室檢查數(shù)據(jù)和PET-CT檢查時肝臟的攝取情況，實現(xiàn)了高靈敏度和特異度地檢測出肉眼無法識別的肝臟惡性腫瘤，結果表明該技術可以作為目前PET-CT檢查的有效補充，提高其應用價值。

對于腫瘤科醫(yī)生而言，病變肝臟的組織病理學分型和腫瘤的分化對于治療方案的選擇與疾病的預后評估是至關重要的。Kiani等[12]使用AI作為病理學家的輔助診斷支持，專注于HCC和膽管癌的組織學分化研究。他們前瞻性地分析了該技術對于11名病理學家診斷效能的影響，結果顯示，在提高診斷準確度方面的差異沒有統(tǒng)計學意義。另一項研究[13]顯示采用深度CNN可以對HCC組織病理學圖像進行分析，從而實現(xiàn)HCC的自動診斷，以及如何區(qū)分健康組織和腫瘤組織，甚至包括識別某些生物學預測因子。

2 肝癌的治療

肝癌根據(jù)分期不同，治療方式的選擇亦多種多樣，包括：肝切除術、肝移植術、消融術、經肝動脈化療栓塞術(TACE)、免疫靶向藥物治療等。在HCC患者中，由于個體生物學行為的差異，導致無法采用統(tǒng)一的方法來進行所有患者的臨床循證評估。因此，為了優(yōu)化治療策略和評估治療效果，需要有一套穩(wěn)健的標準化風險分層系統(tǒng)。因此，AI在HCC的治療方法中可以發(fā)揮重要作用。大多數(shù)使用AI治療HCC的研究均是針對某些特定腫瘤特征進行分析，如放射學、組織學或遺傳特征，或結合臨床數(shù)據(jù)，以預測對特定治療的響應，這在很大程度上可以優(yōu)化患者治療方案的選擇。

2.1 肝切除術 對于有機會接受外科手術的患者而言，肝切除術依舊是首選治療方式。但是由于大部分HCC患者伴有慢性肝損傷，因此術前評估手術安全性、鑒別出哪些患者可能發(fā)生肝切除術后肝功能衰竭十分重要。筆者團隊[14]采用影像組學技術同時評估HCC患者腫瘤和肝組織特性后構建的影像組學得分具有預測肝切除術后肝衰竭的能力，為臨床上預測肝切除術后肝衰竭提供了一個新的方法。并且構建了一個基于影像組學的綜合列線圖模型，該模型使用方便，預測肝切除術后肝衰竭能力更佳，準確度優(yōu)于臨床現(xiàn)有的評分模型。同時該模型校準能力好，具有臨床實用性，能夠以一種低成本的方式改善HCC患者治療決策的制訂。

手術切除后腫瘤的早期復發(fā)與預后不佳具有直接聯(lián)系。如果術前可以識別出屬于高危復發(fā)型的患者，就可以減少不必要治療所帶來的風險和弊端。已有研究采用計算機建模，通過分析腫瘤的某些特征，來進行術前預測復發(fā)風險或評估術后生存。微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)已被確定為腫瘤切除術后預后較差的獨立預測因素[15]。術前獲得患者是否發(fā)生MVI，對于治療方式的選擇十分重要，但是就目前臨床使用的影像技術而言，尚不能提供充分的診斷依據(jù)。

已有研究成功地闡述了從基于增強CT[16]或MRI[17]的放射學特征提取信息，能夠在術前預測MVI的情況。然而，這些技術對患者均具有輻射，且花費較高、耗時較長。最近，Dong等[18]發(fā)表了一項研究顯示，使用基于灰度超聲圖像的影像組學算法來進行MVI的預測，結果令人鼓舞。在此基礎上，AI還可以進行復發(fā)的預測研究，Ji等[19]利用影像學資料建立了手術切除后復發(fā)的預測模型，其一致性指數(shù)可達0.633～0.699。Saillard等[20]提出了一種術后生存預測模型，其生存預測的一致性指數(shù)為0.78。近期Schoenberg等[21]對180例患者的前瞻性研究通過分析26個術前常規(guī)臨床變量建立了預測模型，預測值為0.78。若同時結合臨床數(shù)據(jù)，該模型可用于建立風險分層，促進HCC的個體化管理。

2.2 TACE 對于不宜接受手術治療的中晚期患者而言，可以選擇行TACE治療，但是甄別出哪些患者適宜行TACE治療是至關重要的，可以減少對患者產生不良的副作用，并控制治療成本。

可以使用基于AI技術的方法來預測患者接受TACE治療的反應，幫助選擇合適的患者。目前這些研究大多基于圖像分析，也有一些使用基因標記。Morshid等[22]闡述了一種全自動機器學習算法：通過結合CT圖像的定量特征和預處理患者臨床數(shù)據(jù)來預測接受TACE治療的反應。與僅使用BCLC分期相比，使用BCLC分期結合定量圖像特征的預測準確度為74.2%。Peng等[23]通過3家不同醫(yī)院共789例患者的CT圖像驗證了一種深度模型來預測TACE的治療反應：預測完全緩解的準確度為84%。Liu等[24]構建并驗證了一種基于深度學習的超聲造影數(shù)據(jù)模型預測TACE治療反應的能力，它是高度可重復的預測TACE反應，準確度為0.93 (95%CI: 0.80～0.98)。Abajian等[25]研究了36例TACE前行MRI檢查的患者資料，他們采用機器學習算法開發(fā)的預測模型，準確度為78%，敏感度為62.5%，特異度為82%。

2.3 肝移植術 AI在肝臟移植領域應用廣泛，尤其是在疾病診斷、治療、預后預測和器官分配方面。Cesaretti等[26]采用機器學習的方法評估移植肝的脂肪變性，識別出不可移植的肝臟，從而提高移植物的存活率。這些研究表明，機器學習在移植肝評估方面表現(xiàn)出良好的性能。Nam等[27]開發(fā)一種AI模型來預測肝移植術后肝癌的復發(fā)，研究結果發(fā)現(xiàn)，AI模型中最大的加權參數(shù)是腫瘤直徑，其次是甲胎蛋白、年齡和白蛋白。與常規(guī)模型相比，AI模型對肝移植術后腫瘤的復發(fā)具有更好的可預測性。Molinari 等[28]采用機器學習技術確定肝移植受者年齡、終末期肝病評分模型、BMI、糖尿病和血液透析為最強預測指標，隨后開發(fā)加權計分系統(tǒng) (最低0分，最高6分)，肝移植受者術后并發(fā)癥可以根據(jù)術前特征的評分系統(tǒng)進行預測。Briceo等[29]將AI技術應用在肝移植供體-受體模型匹配方面，優(yōu)化了流程，提高了效率，更好地堅持公平性原則。Bertsimas等[30]利用機器學習技術構建死亡率預測模型，即根據(jù)疾病的嚴重程度更準確、客觀地對肝移植等候者進行優(yōu)先排序，從而使肝臟分配更加公平，節(jié)省了大量的醫(yī)療資源。

2.4 肝癌消融術 消融治療具有創(chuàng)傷小、療效確切等優(yōu)點，可以使不能耐受手術切除的肝癌患者獲得根治性治療的機會，也可以聯(lián)合治療方法作為等待肝移植的腫瘤降期方法[31-32]。多模態(tài)融合成像技術可以將超聲、CT等不同模態(tài)的圖像數(shù)據(jù)進行融合，在肝腫瘤消融的治療中，可以采用新興AI多模態(tài)，將增強 CT/MRI 圖像融入到實時超聲成像中，以并排或重疊視圖的形式實時顯示耦合的超聲和CT/MRI圖像，從而能夠精確定位目標病變。有研究[35]證實融合成像的腫瘤可見度和技術可行性優(yōu)于傳統(tǒng)超聲引導，對于多中心腫瘤和距離肝內脈管結構較近的高風險腫瘤，融合成像引導組患者2年內腫瘤進展率比單純超聲引導者明顯改善。此外，基于AI的機器人還可協(xié)助規(guī)劃手術流程，放置消融針到指定位置，并且能在偏離掃描平面的情況下實現(xiàn)精確的放置[33-35]。

2.5 肝癌的藥物治療 在肝癌的藥物治療中，采用AI技術可以輔助判斷藥物治療的有效性。Yang等[36]基于基因表達譜采用支持向量機(support vector machine, SVM)對HCC靶向藥物治療進行分類，識別敏感基因，預測治療有效性，進行生物學驗證。此外，還有使用SVM法預測幾種HCC敏感抑制劑，如格爾德霉素、阿維斯霉素和多柔比星的治療效果[36-37]。

3 小結

盡管AI在原發(fā)性肝癌應用中顯示出了良好的結果和廣闊的前景，但是也應該清楚意識到其局限性。目前的多項AI研究均屬于回顧性分析，必然會存在偏倚，影響其廣泛應用的準確度和可信度。因此，有必要開展精心設計的前瞻性、多中心的研究來克服其局限性，使得到的結果更具有科學依據(jù)、使人信服。當然，其他諸如成本效益、衛(wèi)生法規(guī)、倫理等，亦是未來需要考慮的因素。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：方馳華負責選題，擬定寫作思路和最終定稿；蔡偉負責撰寫論文。