局部麻醉藥物在腫瘤轉移和復發(fā)中作用的研究進展

劉 暢，郭向陽

(北京大學第三醫(yī)院 麻醉科，北京 100191)

腫瘤是威脅人類健康的主要疾病，約80%以上的腫瘤患者需要接受麻醉和/或鎮(zhèn)痛藥物，而選擇不同的麻醉藥物(anesthetics)及方法可能影響腫瘤復發(fā)及轉移[1]。與單純全身麻醉相比，應用局部麻醉藥物(簡稱局麻藥)進行局部麻醉、椎管內麻醉或椎管內復合全身麻醉能夠改善腫瘤患者預后[2-4]。局麻藥不僅能降低手術引起的應激、炎性反應和免疫抑制等，還具有潛在的抗腫瘤作用[1]。本文綜述局麻藥影響腫瘤生長、轉移和復發(fā)機制的研究進展。

1 通過減少阿片類物使用量降低腫瘤復發(fā)率

阿片類藥物是腫瘤患者常用的鎮(zhèn)痛藥物，根據(jù)WHO制定的癌痛三階梯原則，對于中、重度癌痛應分別采用弱或強效阿片類藥物。阿片類藥物通過激動阿片受體，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。腫瘤細胞表面存在阿片受體，其表達增高與腫瘤惡性程度直接相關。給予阿片受體拮抗劑能夠抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移[5]。目前認為阿片類藥物具有潛在的促進腫瘤生長和轉移的作用，減少術中阿片類藥物的用量可延長腫瘤患者的生存期[6]。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)提倡應盡量減少腫瘤患者阿片類藥物的使用。不同于阿片類藥物的鎮(zhèn)痛機制，應用局麻藥進行椎管內麻醉或外周神經(jīng)阻滯時，能夠阻滯傷害性刺激向中樞傳導，減少下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPAaxis)及交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nerve system，SNS)激活所產(chǎn)生和釋放的兒茶酚胺和糖皮質激素等造成的免疫抑制作用。相比阿片類藥物，使用局麻藥進行圍術期鎮(zhèn)痛還具有給藥方式選擇多，能更好滿足圍術期多模式鎮(zhèn)痛需求的優(yōu)點。圍術期腹腔內注射局麻藥可提供更好的鎮(zhèn)痛效果，減少術后阿片類藥物的使用，降低腫瘤復發(fā)率[7]。靜脈注射局麻藥也能提高腫瘤患者生存率，其機制與減少了阿片類藥物的用量有關[8]。

2 阻滯鈉通道抑制腫瘤浸潤和轉移

鈉通道是由α和β亞基二聚體構成的跨膜糖蛋白。其中，α亞基是形成鈉通道的主要結構。根據(jù)編碼α亞基的不同基因型(SCN1A-SCN11A)，將鈉通道蛋白分為9個亞型(Nav1.1-Nav1.9)。鈉通道通常見于具有興奮性的神經(jīng)和心肌等組織和細胞中，但研究發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌等10余種腫瘤組織和細胞中表達增加，主要為Nav1.5和Nav1.7亞型，并且二者均有由外顯子選擇性剪切體所形成的幼稚型形式(nNav1.5和nNav1.7)。鈉通道表達的升高與腫瘤的病理分級/期、增殖、侵襲轉移、耐藥和不良預后等密切相關[9]。

鈉通道是局麻藥在腫瘤輔助治療中的一個潛在靶點。羅哌卡因在相當于硬膜外和神經(jīng)阻滯后的血漿藥物濃度(3.8 μmol/L)下，可同時阻滯轉移性結腸癌細胞SW620中幼稚型和成熟型Nav1.5兩種鈉通道，并且主要通過阻滯nNav1.5抑制結腸癌細胞的侵襲能力[10]。河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)是一種常用于鈉通道研究的阻滯劑，在前列腺癌大鼠模型中局部注射1 mL濃度為200 nmol/L 的TTX后，大鼠肺轉移灶數(shù)量較對照組減少了40%，大鼠生存期延長[11]。臨床應用局麻藥時，需要考慮其心臟毒性和神經(jīng)毒性。利多卡因(10 μmol/L)和左旋布比卡因(1 μmol/L)能對成熟型和幼稚型Nav1.5通道產(chǎn)生抑制作用，均低于中毒劑量的血藥濃度，提示可以在腫瘤患者圍術期治療中安全應用[12]。目前，在腫瘤治療中已發(fā)現(xiàn)多種以鈉通道為阻滯靶點的藥物[9]，局麻藥除鈉通道阻滯功能外，還有鎮(zhèn)痛、抗炎等作用，在腫瘤患者圍術期輔助用藥治療中具有一定優(yōu)勢。

3 干預腫瘤表觀遺傳特征發(fā)揮抗腫瘤轉移作用

腫瘤表觀遺傳學的變化，包括DNA甲基化、組蛋白乙酰化修飾失衡及染色質重塑異構等，與惡性轉化及抗藥性密切相關[13-14]。圍術期多種因素均可改變腫瘤患者的表觀遺傳學特征,其中麻醉藥物可通過改變一些癌基因或抑癌基因的表達，影響疼痛、認知功能、免疫反應及腫瘤轉移復發(fā)等。

阿片類鎮(zhèn)痛藥使總體DNA甲基化程度增加，特別是抑癌基因啟動子區(qū)“CpG島”的高甲基化，抑制了抑癌基因表達，由此產(chǎn)生一定促癌作用；相反，局麻藥則可通過增加DNA去甲基化，上調抑癌基因表達進而發(fā)揮抑癌作用。無論是酯類局麻藥還是酰胺類局麻藥均能影響腫瘤表觀遺傳特征。例如，酯類局麻藥普魯卡因通過增加去甲基化作用抑制肝癌細胞的增殖[15]，酰胺類局麻藥利多卡因通過減少RARβ和RASSF1A抑癌基因“CpG島”甲基化，增加乳腺癌細胞對化療藥物順鉑的敏感性[16]。不同酰胺類局麻藥對腫瘤的作用也存在差異，在臨床相關濃度劑量下，羅哌卡因能增加乳腺癌細胞去甲基作用,而布比卡因無此作用[17]。需要進一步研究構效關系和分子機制，為更合理的選擇局麻藥提供實驗基礎。

4 抑制圍術期炎性反應保護內皮細胞完整性

腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個慢性炎性遷延并導致正常細胞惡性轉化的“質變”過程。腫瘤手術中組織創(chuàng)傷、低氧、缺血/再灌注及感染等進一步加劇了全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory responses syndrome，SIRS)，一種全身性的非特異性炎性反應。不同麻醉藥物和方式的選擇也會影響多種促炎因子，包括白介素(interleukins，ILs)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)、黏附分子及趨化因子等的產(chǎn)生和釋放。圍術期腫瘤患者IL-6、TNF-α等炎性因子的升高能夠引起血管內皮細胞受損及血管內皮通透性增加，加速腫瘤細胞外滲及種植轉移。手術操作使從原發(fā)腫瘤組織及微轉移灶播散入血或已存在于血液中的循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTCs)數(shù)量增加，并且穿過受損或通透性增加的血管內皮通過跨內皮遷移(transendothelial migration，TEM)轉移到組織中形成新轉移灶。研究表明，利多卡因不僅能夠降低小鼠乳腺癌術后引起血管內皮受損的炎性因子的水平，還能保護炎性刺激下的動脈內皮功能[18-19]。臨床資料顯示，術中及術后1h內靜脈注射利多卡因組患者血中的促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α和γ干擾素水平較注射0.9%氯化鈉溶液組的患者降低，而抗炎因子IL-10水平升高[20]。由于靜脈注射利多卡因在體內再分布快并經(jīng)肝臟代謝，而且血漿濃度低于心臟毒性和神經(jīng)毒性閾值，因此，靜脈注射利多卡因的治療指數(shù)較高。除此之外，不同的給藥方式也能夠影響局麻藥對炎性反應的抑制作用。相比較硬膜外給藥，腹膜前注射利多卡因能夠降低膀胱切除患者術后血清中IL-6、IL-1β的水平[21]。在另一項卵巢癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，腹腔內注射羅哌卡因縮短了術后開始化學藥物治療的時間，其潛在機制與抑制術后炎性反應有關[22]。圍術期選擇合適的給藥方式并在完備的監(jiān)測下給藥，能夠減少腫瘤患者急慢性炎性反應，降低患者腫瘤復發(fā)轉移風險。

5 通過提高免疫細胞功能抑制腫瘤

腫瘤增殖和轉移復發(fā)潛能與患者免疫功能的平衡決定了腫瘤的進展和患者的預后。因此，針對腫瘤患者的麻醉策略除了滿足圍術期的安全無痛，還應關注患者圍術期的免疫功能變化。局麻藥除減少由邊緣軸(limbic-hypothalamic-pitaitary-adrenal axis,HPA)系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)激活產(chǎn)生的免疫抑制性遞質，對患者的免疫功能干擾作用較小外，對腫瘤患者細胞免疫功能也可產(chǎn)生直接調節(jié)作用[23]。自然殺傷(natural killer,NK)細胞是機體固有免疫功能中殺傷腫瘤細胞的主力軍，而圍術期各種因素會影響NK細胞功能。研究表明，吸入性麻醉藥(氟烷、異氟烷、七氟烷)、靜脈麻醉藥(硫噴妥鈉、氯胺酮)及阿片類藥物(嗎啡、芬太尼、舒芬太尼)均有抑制NK細胞功能并促進NK細胞凋亡的作用[1]，而局麻藥可維持腫瘤患者NK細胞功能。利多卡因可以通過增加NK細胞表面NKG2D受體的表達，提高NK細胞的細胞毒作用[24]。局麻藥對腫瘤患者淋巴細胞功能也有影響。研究表明，圍術期患者外周血中T細胞的數(shù)量和功能均被抑制，包括數(shù)量降低及從有抑癌作用的Th1細胞轉化為有促癌作用的Th2細胞亞群比例的變化。術中注射利多卡因有助于維持宮頸癌患者Th1細胞的數(shù)量，相比較注射0.9%氯化鈉溶液組，更好的保護了患者的細胞免疫功能[25]。除此之外，CD3+T細胞的數(shù)量也反應了患者圍術期的免疫功能。在接受胃癌手術的患者中，相比較單純全身麻醉，全麻復合羅哌卡因椎管內麻醉的患者CD3+T數(shù)量增加[26]。因此，在圍術期通過靜脈、椎管內等方式合理應用局麻藥，不僅能夠減輕手術創(chuàng)傷所造成的免疫抑制，還能起到鎮(zhèn)痛、減少惡心嘔吐及阿片類藥物不良反應、提高患者舒適度并改善預后的作用。

6 問題與展望

綜上所述，局麻藥通過減少阿片類藥物的用量、阻滯腫瘤細胞鈉通道、改變腫瘤表觀遺傳學、減輕炎性反應和提高免疫功能等機制，發(fā)揮抑制腫瘤轉移和復發(fā)的作用。腫瘤患者圍術期應用的局麻藥濃度和劑量過高能引起心臟毒性和神經(jīng)毒性，長時間持續(xù)給藥也可增加藥物蓄積的風險。因此，應用局麻藥時應注意平衡給藥濃度、劑量和時間的關系。目前仍需要前瞻性臨床研究進一步探討如何在保證安全的前提下，制定個體化的圍術期給藥方案。未來可通過研發(fā)局麻藥靶控輸注、局部緩釋等新技術來解決臨床的實際應用問題。隨著相關循證醫(yī)學證據(jù)的不斷積累，局麻藥的應用將更趨合理。基于鎮(zhèn)痛和抑制腫瘤轉移復發(fā)的雙重需求，局麻藥在腫瘤患者圍術期應用的前景十分廣泛。