丹參在銀屑病中的臨床應用及機制研究進展

★ 湯玉 王起成 毛文倩 梁婷 周萌（.廣西中醫藥大學 南寧 53000；.廣西壯族自治區皮膚病防治所 南寧 530007）

丹參為唇形科植物丹參Salvia miltiorrhizaBge.的干燥根和根莖，始載于《神農本草經》，被列為上品。其味苦、性微寒，歸心、肝二經，有祛瘀止痛、活血通經、清心除煩、涼血消癰等功效［1］。現代藥理學研究表明，丹參具有抗炎、調節免疫、改善血管內皮功能、促進組織修復等作用［2］。

銀屑病，中醫稱之為“白疕”，是一種慢性復發性炎癥性疾病，其臨床特點為鱗屑性紅斑或斑塊，銀屑病的發病機制暫不明確，主要考慮與T淋巴細胞異?；罨?、角質形成細胞過度增殖、血管異常增生、炎癥細胞浸潤等因素有關。臨床上分為尋常型、關節型、膿皰型、紅皮病四型，其中以尋常型銀屑病最常見［3］。中醫對銀屑病的病因病機有諸多不同的認識，近現代醫家普遍認為銀屑病與“血”有著密切關系，逐漸形成了“從血論治，辨血為主”的辨證思想［4］。近年來，隨著中醫藥研究的不斷深入，丹參不僅應用于心腦血管疾病、婦科疾病、消化系統疾病，對銀屑病、痤瘡等皮膚病的應用也越來越廣泛。為進一步深入研究丹參治療銀屑病的作用機制，本文從臨床應用、現代藥理學、代謝組學等方面進行探討。

1 含丹參的復方在治療銀屑病的臨床研究

1.1 含丹參的復方用于內治

基于趙炳南、張志禮等著名皮科專家理論的基礎上，近現代銀屑病主要分為血熱、血燥、血瘀三大證型［5］。王世博等［6］通過數據挖據技術發現在治療銀屑病的方劑中，丹參的使用頻次排在前十，丹參在銀屑病三大證型中發揮著不同的作用。涼血活血湯、養血解毒湯、活血解毒湯為皮膚科專家趙炳南治療銀屑病的經驗方，現已廣泛用于治療銀屑病血熱證、血燥證、血瘀證。丹參在3個方中均有著君藥或臣藥的地位。丹參在涼血活血湯中為臣藥，既可清血分之熱，又可防止生地等君藥太過寒涼而導致瘀血凝滯。徐文俊等［7］應用涼血活血湯（生槐花、丹參、白茅根、生地、赤芍等組成）治療銀屑病血熱證患者，結果顯示其能顯著緩解銀屑病患者的臨床癥狀，且涼血活血湯具有抑制Th17細胞的作用。丹參在養血解毒方中為君藥，起到養血活血的作用，與諸藥共奏養血潤燥、祛風通絡之功。這與丹參在《婦人明理論》中記載“一味丹參散, 功同四物湯”，《名醫別錄》中記載“丹參養血……除風邪留熱”的養血作用相契合。李慧等［8］發現養血解毒湯（當歸、生地黃、丹參、雞血藤、玄參、土茯苓等組成）可有效治療銀屑病，且具有調節免疫細胞因子的作用。丹參在活血解毒湯中為臣藥，主要起到活血化瘀的作用。李田田等［9］發現活血解毒湯（雞血藤、白花蛇舌草、鬼箭羽、丹參等藥物組成）可有效降低銀屑病血瘀證患者PASI評分。

1.2 單味藥丹參用于內治

周萌等［10］通過臨床研究發現，單味中藥丹參應用于銀屑病患者可降低其血漿內皮素的水平，從而減輕患者臨床癥狀。

1.3 含丹參的復方用于外治

中醫外治在治療銀屑病方面亦取得了較好的臨床療效。單筠筠［11］運用消銀湯（蛇床子15 g、生地15 g、丹參15 g、黃柏15 g、苦參20 g等組成）治療掌跖銀屑病取得了較好的臨床療效。孫姝等［12］自擬藥浴2號方（大生地100 g、全當歸100 g、雞血藤60 g、刺五加皮60 g、丹參60 g等組成）治療尋常型銀屑病（血虛型）患者，結果顯示藥浴2號方能減輕患者的臨床癥狀，且復發率較對照組低。張晶等［13］運用中藥藥浴方（丹參50 g、生地50 g、地骨皮50 g、苦參40 g、 蛇床子30 g等組成）治療銀屑病，丹參作為該方的主藥，與諸藥合用，具有改善血管異常增生、抗炎及促進皮損消退的作用。在治療銀屑病的外治方劑中，丹參的用量較大，常為主藥，表明其在外治方劑中占有重要的作用，或與其活血化瘀、促進局部循環等有關。另有研究表明單味丹參水煎劑可促進組織修復［14］，而表皮屏障受損是銀屑病的病理表現之一。目前含丹參的外治方劑眾多，其臨床療效確切。但其外治的作用機制，目前研究還不夠全面、不夠系統，單味丹參或含丹參的外治方劑，是否可使銀屑病患者皮膚屏障得到修復，還有待進一步系統的研究。

1.4 含丹參的制劑在銀屑病中的應用

隨著現代藥理學研究的不斷深入，對丹參有效成分及藥理價值的認識日益深入，丹參治療銀屑病的中藥制劑也日益增多，且在臨床上療效確切。有研究表明，臨床上運用最多的非生物制劑為丹參注射液［15］。大量臨床研究表明，復方丹參注射液治療銀屑病，具有改善微循環、促進組織修復、抗炎、抗氧化等作用，能夠有效改善銀屑病患者的臨床癥狀［16-18］。動物實驗表明，復方丹參注射液可通過調節Thl/Th2細胞因子之間的平衡，起到治療銀屑病的作用［19］。張玉杰等［20］應用丹參酮膠囊聯合銀屑沖劑治療80例銀屑病患者, 結果顯示其能有效緩解銀屑病病情的發展。

2 丹參治療銀屑病的現代藥理學機制研究

丹參的化學成分復雜，其化合物有100多種，目前主要有2大類臨床研究較為深入，分別為丹參酮類及酚酸類,而這兩類恰是丹參發揮藥理作用的物質基礎。丹參酮類化合物有丹參酮I、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB等，酚酸類主要化合物有丹參素、丹酚酸等［21］。丹參治療銀屑病主要體現在以下4個方面：（1）抗炎及對免疫系統的作用；（2）抑制角質細胞增殖；（3）改善血管新生；（4）代謝組學研究。

2.1 抗炎及對免疫系統的作用

銀屑病是一種免疫介導的慢性炎癥性皮膚病，近年來，對該病的免疫及炎癥信號通路方面的研究眾多。有研究證明，NF-κB、p38 MAPK等信號通路在銀屑病的發病機制中發揮著重要的作用［22-24］。通過抑制NF-κB信號通路，可顯著改善銀屑病患者的炎癥浸潤［25］。此外，Th17/Treg細胞失衡是銀屑病的重要發病機制之一［26］。

研究表明丹參的活性成分丹參多酚酸鹽可抑制NF-κB/IκB、p38 MAPK等信號通路，降低炎癥因子mRNA的表達，從而發揮抗炎的作用［27］。有學者發現丹參酮ⅡA磺酸鈉能抑制NF-κB細胞的過度表達，從而有效降低TNF-α、IL-8、IL-6等炎癥因子的水平，達到抗炎的目的［28］。王蓉等［29］發現丹參素可抑制NF-κB信號通路,減少TNF-α、COX-2、IL-6等炎癥因子的表達。崔桂玉等［30］發現單味藥丹參通過調節Th17/Treg的平衡，可有效降低IL-6、IL-17、TNF-α的表達。

綜上可知，NF-κB/IκB、p38 MAPK、Th17/Treg等信號通路可能是丹參治療銀屑病的重要通路，丹參可通過抑制以上通路有效降低炎癥因子水平，減輕銀屑病的炎癥浸潤。但丹參治療銀屑病的具體作用機制有待進一步實驗證實，以上幾條通路可為后續實驗研究提供思路。

2.2 抑制角質細胞增殖

角質形成細胞的異常增殖與銀屑病的發生發展密切相關，有研究表明角質形成細胞的活性成分STAT3高表達，可導致銀屑病的發生發展［31-32］。賈金靖等［33］發現丹參素通過抑制銀屑病樣細胞Yes相關蛋白的表達，達到抑制角質形成細胞增殖及促進其凋亡的作用。湯麗鵬［34］發現隱丹參酮通過抑制STAT3因子的活化，可顯著抑制銀屑病角質細胞異常增殖，從而緩解表皮過度增生。鄭娟［35］運用含丹參酮ⅡA的凝膠制劑治療銀屑病，發現治療組對HaCaT細胞增殖的抑制作用比對照組更強。王東英等［36］通過動物實驗證明一定濃度的丹參酮可有效抑制銀屑病HaCa T細胞的增殖。由此可知，丹參不僅具有抑制角質細胞增殖的作用，在一定程度上能夠促進細胞的凋亡，抑制STAT3因子的表達，可能是丹參治療銀屑病的關鍵靶點。

2.3 抑制新生血管形成

新生血管的形成是銀屑病的重要病理特征之一，其與銀屑病的發病機制密切相關［37］。大量研究證明，細胞粘附分子、血管內皮生長因子、HIF-1α等相關因子的過度表達能夠促進血管異常新生［38-39］。有研究發現，中藥復方的有效成分均可有效抑制銀屑病血管新生［40］。王艷等［41］發現丹參酮Ⅰ無論是在缺氧還是有氧條件下均可抑制內皮增殖，降低HIF-1α及VEGF的表達水平，達到抑制血管新生的作用。陸張璐等［42］發現隱丹酮不僅對人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的增殖有影響，還可顯著降低HIF-1α、VEGF及PKM2 mRNA的表達，從而抑制血管新生。卞維鵬等［43］發現隱丹參酮有顯著抑制血管新生的作用。周梁［44］發現隱丹參酮通過抑制MAPK等信號通路，可起到抑制血管內皮細胞增殖、促進細胞凋亡、抑制血管新生的作用。除此之外，丹參通過降低血管內皮粘附因子的表達，改善銀屑病患者的甲襞微循環，從而顯著緩解銀屑病患者的臨床癥狀［45］。

綜上可知，丹參可能通過降低細胞粘附分子、血管內皮生長因子、HIF-1α等細胞因子的表達，起到抑制血管異常增生、促進細胞增殖、凋亡的作用。近年來，MAPK信號通路是銀屑病發生發展的重要通路之一，丹參通過抑制MAPK信號通路，能否有效改善銀屑病患者血管異常增生的情況，有待進一步深入研究。

2.4 代謝組學研究

代謝組學技術是當前研究銀屑病的熱點之一，代謝組學技術是基于生物信息學的基礎上，采用化學計量學和多元統計分析等方法，進行代謝標志物、通路的篩查及代謝網絡構建、藥效評價的相關研究［46］。高山山［47］運用代謝組學技術發現，丹參可通過調節三羧酸循環、提高葡萄糖含量、脂肪酸代謝紊亂，而達到抗炎的作用。郭昭涵［48］通過代謝組學發現丹參可通過抑制NF-κB信號通路，減少粘附分子及血管內皮因子的表達。韓智慧［49］發現丹參素可調節脂糖代謝、三羧酸循環、氨基酸代謝等來發揮防護作用。

從代謝組學研究的角度出發，丹參可能是通過調節脂糖代謝、三羧酸循環、氨基酸代謝等途徑來發揮作用。這與近年來基于代謝組學研究影響銀屑病發生發展的相關生物學指標是相切合的。已有研究證明銀屑病的發病機制可能與脂肪酸代謝紊亂、氨基酸代謝、三羧酸循環等多種代謝途徑紊亂有關［50-53］。

3 結語

綜上所述，近現代醫家普遍認為銀屑病的病位在“血分”，丹參作為理血類中藥，對治療銀屑病血熱、血燥、血瘀三大證型，分別起到了涼血、養血、活血的作用，充分體現了“從血論治”的基本原則?，F代藥理研究表明，丹參治療銀屑病的作用機制一方面與丹參中含有的丹參酮ⅡA、丹參素、丹酚酸以及隱丹參酮等成分相關。另一方面可能通過抑制NF-κB/IκB、p38 MAPK、STAT3等相關信號通路，發揮其抗炎、調節免疫、抗角質增殖、抑制血管新生的作用，從而達到治療銀屑病的效果。近年來，隨著代謝組學技術的發展，通過運用代謝組學技術，使藥物能夠更加精準治療疾病靶點。大量研究表明丹參運用代謝組學技術研究發現其治療銀屑病可能是通過調節脂糖代謝、三羧酸循環、氨基酸代謝等途徑來發揮作用，但作用的相關靶點、通路的研究在臨床上尚未明確。因此深入研究丹參治療銀屑病的靶點、基因通路及具體機制是很有必要的。目前深入探討丹參治療銀屑病的作用機制具有廣闊前景，能為開發新藥及臨床應用提供科學依據。