光照對哺乳動物學習和記憶的影響及其機制研究進展

彭鴻碧 賈 婷 王政昆 朱萬龍*

(1.云南省高校西南山地生態系統動植物生態適應進化及保護重點實驗室，云南師范大學生命科學學院，昆明，650500；2.云南經濟管理學院，昆明，650106)

強光照作為一種有害的物理刺激，是影響動物大腦功能和認知的主要因子[1]。研究表明，強光照刺激可以明顯破壞晝夜節律(circadian rhythm)，而生物晝夜節律的破壞會引起壓力[2]，最終導致行為和記憶損傷。同時，光可以通過調節睡眠和晝夜節律來調節行為和學習記憶能力[3-4]，主要通過感光性視網膜神經節細胞對學習和情緒產生影響，包括視交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)控制性作用，以及丘腦周圍核的獨特回路。最近的研究表明，外界環境的強光刺激會導致海馬體中神經生物學特征發生改變，包括氧化應激和神經炎癥的增加，細胞內信號和基因表達的改變，以及神經發生和突觸可塑性的降低，被認為與學習記憶能力下降有關[5-7]。哺乳動物的學習和記憶能力是一種強有力的生存策略[7-8]。目前研究學習和記憶能力的方法主要有Y型迷宮測定法、水迷宮測定法和跳臺抑制回避實驗[8]。為進一步研究外界光照對動物體學習和記憶的影響，筆者將光照對學習和記憶的影響，以及光照影響學習和記憶的基本機制進行了綜述。

1 光照對學習和記憶的影響

光照作為一種普遍存在的環境特征，它調節著動物體的認知能力和焦慮情緒[9]。環境中的異常光照會影響動物的生理和行為，包括認知功能和空間記憶[7]。空間記憶是指對環境中空間布局的信息進行編碼、存儲和檢索，從而學習兩點之間的路徑或記住物體的位置[10]。有研究表明，短的光暗周期影響大白鼠的睡眠，強光照影響大白鼠的空間記憶能力[11]。

光照包括光周期、光照強度、波長和光源4個特性，其中光照強度和波長可以影響嚙齒動物(Rodentia)的情緒和認知[1]。光的非視覺效果取決于曝光的波長、強度和持續時間，其影響是急性的(50 s內)，甚至在昏暗的光線下也會發生[12]。慢性恒光刺激可能是一種破壞晝夜節律、損害空間記憶和通過減少應激反應改變海馬體長期抑郁(long-term depression，LTD)的應激類型[11]。光可以直接影響哺乳動物的行為和認知功能，也可以通過擾亂睡眠或造成晝夜節律失常影響動物的行為和認知功能，降低動物的體重和攝食量[3]，而強光照會導致動物體學習記憶能力下降[6]。如強光照條件下小鼠的行為變化與其情緒有關，強光照刺激會誘發小鼠情緒消極，導致取食行為的次數降低，休息行為的次數增加[13-14]；強光照同樣也會導致大鼠晝夜節律發生改變或睡眠中斷，影響其學習記憶[15-16]。此外，強光照明顯降低中緬樹鼩(Tupaiabelangeri)的體重、攝食量、取食行為和Y型迷宮正確反應率，誘發中緬樹鼩的認知障礙[7]。

2 光照影響學習和記憶的機制

2.1 晝夜節律紊亂

晝夜節律主要由大腦中的SCN控制。SCN起著內部起搏器的作用，控制著接近24 h的日節律，而光照、飲食和行為的發生則是將時鐘設置為精確的24 h周期的因子[17]。動物SCN的損傷完全取消了這些日常節律，但移植健康的SCN組織后，動物可以恢復正常的節律，由此證實了SCN作為晝夜節律生物鐘的重要性[18]。年老的哺乳動物群體往往也表現出晝夜節律的障礙，Antoniadis等[19]的研究表明，衰老金倉鼠(Mesocricetusauratus)晝夜節律中斷的程度比低年齡更能預測與年齡相關的認知衰退；哺乳動物晝夜節律的急性中斷會導致記憶缺陷，特別是與回憶有關的記憶缺陷。晝夜節律健康的另一個可靠標志是與晝夜節律相對應的活動——休息周期，對于夜間活動的動物而言，其光照期活動占總活動的比例是節律破碎的度量指標。健康的幼鼠在光照期間發生活動行為的次數較少，而在黑暗期發生活動行為的次數明顯增多。對于一些衰老個體，尤其是具有認知障礙的動物個體，均表現出碎片化的節律，活動遍及24 h[20]。長期而非急性的晝夜節律紊亂會嚴重損害大鼠空間記憶任務的獲取和保留，從而對大鼠造成一定程度的慢性壓力，最終導致動物機體發生學習記憶障礙[17]。

2.2 視網膜損傷

氧化應激在視網膜缺血缺氧的發病機制中起著至關重要的作用。氧化應激是指活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產生與內源性抗氧化系統清除活性氧能力之間的不平衡。自由基和ROS涉及氧化脂類、蛋白質和核酸對細胞膜、DNA和其他細胞結構的不可逆損傷。抗氧化劑能夠抑制氧化過程，可以保護視網膜細胞免受缺血缺氧的損害[7]。

視網膜極易受到ROS的氧化損傷，除了在身體中有最高的耗氧量外，視網膜還容易發生光氧化，由于經常暴露在光照下，高耗氧和無盡的光刺激可能使視網膜反過來產生ROS[21]。此外，視網膜中的高脂質含量(由于光感受器外段富含多種不飽和脂肪酸)使其容易發生脂質過氧化，使體內丙二醛(malondialdehyde，MDA)濃度增高，致使動物體發生氧化損傷，從而導致空間記憶能力下降。例如，強光照會導致中緬樹鼩腦內氧化應激水平增加和出現不同程度的氧化損傷[7]。

2.3 激素分泌

壓力和應激激素(動物體內的糖皮質激素)水平的增加與哺乳動物的認知障礙和神經元損傷有關[22]，二者會影響大小鼠等哺乳動物的認知功能[23]。糖皮質激素通過激活糖皮質激素受體來調節生理和行為的不同方面，包括能量穩態、應激反應和記憶能力。光感知通過視網膜與下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)的功能連接，對糖皮質激素的產生有著深遠的影響[24]。糖皮質激素調節生理的各個方面，如葡萄糖代謝、應激反應和神經可塑性[25]。在HPA中，下丘腦刺激垂體分泌促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)進入血液，ACTH作用于腎上腺，而腎上腺皮質激素合成并分泌糖皮質激素，糖皮質激素依次廣泛作用于外周組織和大腦，向下丘腦和垂體提供負反饋信號，從而終止應激反應[26]。所有脊椎動物血液中的糖皮質激素水平都以晝夜節律進行波動，在晚上或清晨達到峰值，在下午下降[27]，這種調節回路具有2種互補的功能：首先，糖皮質激素可能向視網膜回路提供一種直接的光驅動反饋信號，根據周圍的光水平調整視覺生理，補充多巴胺和其他神經調節劑；其次，糖皮質激素可以整合下丘腦軸和感覺外周，作為機體應對機制的一部分，促進適應快速變化的環境[28]，從而應對外界光環境對機體造成的損害。

2.4 突觸可塑性

突觸可塑性主要包括短期突觸可塑性與長期突觸可塑性，是神經系統的一個基本特性，主要由突觸效能的長時程變化、活動依賴性變化來定義，被廣泛認為是影響學習和記憶的主要機制，長時程可塑性可以雙向改變突觸強度。突觸強度的改變可能發生在突觸的兩側，分別是突觸后可塑性和突觸前可塑性[29]。突觸后可塑性通常涉及突觸后受體數量或性質的變化，而突觸前可塑性則涉及神經遞質釋放的增加或減少。暴露在夜間光線下，不管光暗周期如何，均被證明會通過干擾晝夜節律來干擾大腦認知功能[30]。突觸可塑性導致的晝夜節律紊亂是影響2型糖尿病、雙相情感障礙和海馬體記憶損傷的危險因素[31]。記憶損傷程度最大的區別在于動物暴露在光照下的時間[30]，因此，光照時間的差異可能會導致大腦記憶功能的差異，遵循光暗循環的光照可能不會對大腦功能造成損害。

長期增強的突觸后機制與哺乳動物的記憶相關。研究發現，長期增強的1個中心方面是氨甲基膦酸(aminomethyl phosphonic acid，AMPA)受體，當與谷氨酸(glutamic acid，Glu)結合時，AMPA受體會產生陽離子，通常會讓Na+通過通道進入突觸后神經元，作為對突觸活性的響應，包含GluA1亞基的AMPA受體從突觸前膜擴散到突觸后膜[32]，AMPA暫時固定GluA1亞基的同時[33]，磷酸化增加了通道電導和開放概率[34]，這些過程增加突觸后神經元膜的電興奮性。增加突觸強度長期記憶的過程被稱為4個關鍵神經生物學事件，在行為層面上，每個對應1個記憶過程：編碼(信息處理)，分子整合(記憶形成)，突觸(記憶力)，維護和檢索(記憶)。在編碼過程中，感覺經驗導致神經元網絡中突觸活動增加，表現經驗及其語義特征。谷氨酸受體、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體常與AMPA受體共定位于興奮性突觸，NMDA通過谷氨酸結合膜去極化而被激活，激活的NMDA受體允許Ca2+擴散到突觸后神經元，導致Ca2+-鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)的激活[35]。CaMKⅡ是啟動細胞內關鍵事件的必要和充分條件，支持誘導長期增強[36]，特別是CaMKⅡ磷酸化了AMPA受體相關的輔助亞基，促進它們與突觸后支架蛋白，如突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95 antibody，PSD-95)結合，使突觸后膜上的AMPA受體固定[37]。CaMKⅡ還啟動了樹突狀棘內肌動蛋白細胞骨架的降解，為AMPA受體向突觸后膜移動掃清了道路，并促進其隨后的重組，阻止AMPA受體離開突觸后膜[38]，影響哺乳動物體的學習記憶能力。

2.5 內在光敏感視網膜神經節細胞介導

光照除了產生視覺影響，還調節包括情緒在內的各種生理功能，其中，光對晝夜節律、睡眠、情緒和學習記憶能力的影響主要由固有的內在光敏感視網膜神經節細胞(intrinsically photosensitive retinal ganglion cell，ipRGC)所介導[14]。

光照可以通過調節晝夜節律系統間接影響情緒，視網膜神經節細胞(ipRGC)→外側韁核邊緣區(dorsal pHb，dpHb)→伏隔核(nucleus accumbens，NAc)通路的活動則受晝夜節律的控制，在強光照條件下優先傳導光信號，從而介導強光照刺激引起行為變化。研究表明，大鼠長期處于強光照條件下，會激活ipRGC和dpHb，dpHb接受視網膜輸入信號，向NAc發送長時程抑制性神經傳遞，誘發消極情緒[15]。光照是大腦功能和認知的重要調節因子，這可能與投射到SCN的ipRGC介導有關。光照通過本質上的ipRGC直接影響認知和情緒功能，ipRGC是唯一負責傳遞光信號以調節認知功能的視網膜導管，光對學習的直接影響利用了不同的ipRGC輸出流，投射到SCN的ipRGC介導光對學習的影響[39]。在哺乳動物中，所有用于圖像形成和行為調節的光信號都被視網膜檢測，通過ipRGC向相關的大腦目標發出信號，將信號投射到下丘腦和視前區，如SCN、室旁核和腹外側視前區，以調節晝夜節律和睡眠[40]，并影響動物體的學習記憶能力。

3 結語及展望

本文主要綜述了強光照刺激對哺乳動物大腦和行為記憶的影響及其基礎機制，異常的光照強度會使哺乳動物晝夜節律紊亂和氧化損傷，導致行為障礙的發生。還有一些問題有待進一步研究：日間和夜間強光照刺激對神經發育、神經遞質系統、免疫系統和行為的影響；動物長期處于強光照條件的刺激下，是否觸發了消極情緒，是否能夠誘發行為以及學習記憶可塑性，這對推進光照是如何改變大腦功能的研究至關重要。雖然目前的證據表明強光照刺激與動物的大腦和行為損傷有關，但由于人類的疾病在任何其他動物中具有不完全復制性，將發現的實驗動物模型推廣到對人類疾病的預防和治療還需謹慎[7-8]。