癲癇共患認知功能障礙的機制研究進展

王貞蕓，王蘭桂

(1.青海大學 研究生院，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫(yī)院 神經內科，青海 西寧 810000)

癲癇共患認知障礙的發(fā)生率較高，據國外報道，80%以上的癲癇患者有不同程度的認知功能異常[1], 認知功能缺陷既增加了家庭和社會的疾病負擔又影響患者的生活質量和疾病預后。癲癇與認知之間有雙向影響，癲癇可引起認知功能下降，認知功能下降相關疾病也會增加癲癇發(fā)生的風險，并且很多患者癲癇發(fā)作被控制后仍然無法逆轉認知功能障礙。為了提高患者的工作、學習效率，提高患者生活質量，減輕家庭及國家的疾病負擔，需要關注并早期干預癲癇共患認知障礙，各國學者對癲癇患者認知障礙的機制做了大量研究和闡述，本文將從較常見的幾個方面進行綜述。

1 癇樣放電

1.1發(fā)作間期癇樣放電對認知功能的影響 正常腦電波對維持大腦正常穩(wěn)定的功能有著重要的作用，Bonanni等[2]認為θ節(jié)律與海馬體的記憶力及空間認知功能有關，γ波與感知加工或感知感官信息的注意力和記憶力相關；α節(jié)律主要由丘腦-皮質和皮質-皮質相互作用調節(jié), 是維持注意力的重要神經基礎[3]，α波可以過濾掉與任務無關的信息，有助于記憶保持。隨著任務負荷的增加，與任務相關的α波增加，預示著更好的記憶及注意力表現[4]。癇樣放電(epileptiform discharges，EDs)是腦內神經元異常的電活動，它不僅阻礙癇樣放電期間神經元的正常活動，長期反復的癇樣放電可導致神經系統的適應能力下降，突觸連接、神經回路出現異常改變，最終導致神經系統結構異常和功能損害，導致一過性或不可逆性認知功能損害。研究表明，發(fā)作間期尖波可抑制持續(xù)θ節(jié)律甚至使θ節(jié)律喪失，θ波缺失可導致邊緣回路受到影響，并破壞大腦不同區(qū)域間的信息傳輸和整合，從而導致大腦記憶等認知功能缺陷，睡眠時海馬的發(fā)作間期尖波也可能會影響長期記憶的鞏固[5]。

1.2睡眠期持續(xù)癇樣放電對認知功能的影響 慢波睡眠中的連續(xù)尖峰波(continuous spikewave during slow wave sleep，CSWS)是一種癲癇綜合征，其特征是在慢波睡眠期間出現大量尖峰波。非快速眼動(non-rapid eye movwments，NREM)睡眠期可出現記憶加深，它在記憶鞏固及認知功能中起著關鍵作用。慢波(slow wave，SW)的振幅/斜率和功率的穩(wěn)態(tài)下降與大腦的恢復和認知功能相關，CSWS患者睡眠中尖峰波發(fā)放會破壞突觸內穩(wěn)態(tài)，導致可逆的神經功能障礙[6]，如神經認知功能下降、聽覺失認、圖片命名能力、面孔識別能力、語言理解指數、語義記憶能力下降[7]、行為改變 (如多動和攻擊)及情緒失調，長期睡眠中尖波發(fā)放可使大腦皮層信息處理受到干擾，從而使得學習和記憶能力的恢復受到阻礙，病情長期進展可逐漸導致患者智力退化，出現學習、記憶能力下降[8]。睡眠中癲癇電狀態(tài)(electrical status epilepticus of slow-wave sleep，ESES)是睡眠時腦電圖上有過多的發(fā)作性尖峰波放電，但并無臨床癲癇發(fā)作，但患者可表現出語言退化、多動和注意缺陷等認知和行為障礙，有些兒童可出現漢字書寫困難及視覺處理受損[9]。伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇 (benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes，BECT)患兒中觀察到語言發(fā)育遲緩、視覺空間障礙、注意力下降、情緒識別尤其恐懼識別能力、精細運動技能下降、記憶缺陷等[10]，并且右側棘波發(fā)放較左側更容易導致情緒識別能力下降，對恐懼的識別障礙尤為明顯[11]。

2 腦組織結構異常

腦是高級神經中樞，是意識、精神、語言、學習、記憶及智能等神經活動的物質基礎，神經網絡系統調控著人體的正常認知。不同腦組織結構影響的認知領域及程度不盡相同，如語言、記憶力、注意力、視空間能力及執(zhí)行功能等。腦組織結構異常在癲癇患者中比較常見，50%～80%的顳葉癲癇患者存在至少一個認知領域受損，最常見的是記憶力下降[1]。腦組織結構異常可引起癲癇發(fā)作，長期、反復、持續(xù)的癲癇發(fā)作可能會引發(fā)腦組織發(fā)生代謝改變、神經元損傷、膠質細胞激活及突觸功能改變等過程，例如海馬硬化可引起癲癇發(fā)作，長期的顳葉癲癇發(fā)作也可引起海馬硬化[12-13]，不同起源的癲癇患者可能存在腦組織結構不同[14]，癲癇起源部位及腦組織損傷情況對認知領域的影響也有差異。

2.1顳葉癲癇對認知功能的影響 顳葉癲癇是最常見的癲癇類型，顳葉癲癇患者最容易受損的認知領域是記憶力和語言功能，內側顳葉結構(depends on medial, MTL)特別是海馬參與處理新的信息和創(chuàng)造新的記憶，雙側MTL受損的患者記憶新的內容并進行回憶的能力明顯下降[15]。研究表明，顳葉癲癇患者海馬亞區(qū)與語言和視覺記憶功能有關，雙側海馬CA2/3區(qū)萎縮及右側海馬CA4區(qū)萎縮可引起視覺情景記憶功能降低的表現[16]。顳葉癲癇患者易出現語言功能損害，腦白質損傷可能導致顳葉與內側顳葉功能連通性受損，從而容易出現功能性和結構性語言網絡的分離，臨床以命名和找詞困難為主要臨床特征；聽覺和圖片命名功能下降與雙側前顳葉、額葉下葉和枕葉皮質的功能連接受損有關[17]。顳葉綜合征還可以導致大腦對面部表情的識別能力下降，在神經面部感知網絡中，顳上溝和額下回屬于背側通路，對面部運動和注視等動態(tài)面部特征敏感，枕下回、梭狀回和前顳葉形成腹側通路，對靜態(tài)的面部特征敏感[18]。未來思維是使人類能夠預見未來可能發(fā)生事件的思維能力，是一種高級的認知行為，其組成部分包括記憶和語言等認知功能，未來思維的缺陷與詞匯通達和情景記憶能力下降有關。顳葉癲癇最容易損害的認識領域為語言及記憶功能，因此顳葉癲癇患者可能更容易出現未來思維受損[19]。

2.2額葉癲癇對認知功能的影響 額葉主要與隨意運動和高級精神活動有關，故額葉癲癇對患者認知功能的影響較為廣泛，且多涉及高級神經功能，同時與額葉相關聯的腦網絡功能異常表現也可出現在額葉癲癇患者中。額葉是執(zhí)行功能的核心，額葉癲癇患者注意力控制、語言流利性、認知靈活性、工作記憶和意志控制等能力下降，而這些方面的困難是導致執(zhí)行功能下降的重要因素。額葉癲癇(Frontal lobe epilepsy，FLE)患兒特定智力較正常兒童差，原因可能是由于注意力或執(zhí)行功能缺陷所致，前額葉皮層在執(zhí)行功能中起著重要作用[20]。學習、計劃和決策等先進的認知能力都依賴于完整的額葉皮層，研究表明內側額葉皮質與選擇和決策能力明顯相關，背側額葉皮層在沖突監(jiān)控、行動選擇和預測錯誤編碼等行為中發(fā)揮作用，與決策結果有關[21]。腹側額葉皮層與認知情緒、社會認知及親社會行為有關, 內側額葉病變還可以導致心境及情感障礙，可以出現抑郁癥、強迫癥等精神行為異常[21]。前額葉和枕部區(qū)域，頂葉和顳葉關聯皮層，扣帶和邊緣區(qū)域以及皮質下結構等各大腦區(qū)域參與工作記憶處理，并且與θ波相關[1]，故額葉癲癇患者異常腦電波發(fā)放抑制θ波及額葉結構及相關腦網絡損害可影響患者的工作記憶。有研究肯定了內側前額葉皮質在決策中發(fā)揮的作用，目前也有研究認為該部位可能在記憶中發(fā)揮作用，內側前額葉皮質接收來自海馬體的單向信息傳入，并將信號傳遞給丘腦的前核、內側背核和中線核，使得它們與海馬體相互連接，參與記憶功能[22]。額葉也參與患者的語言功能，主要在語言的流利性方面發(fā)揮作用，額下回和輔助運動復合體損傷都會導致自發(fā)性語言流利性障礙，左側額側斜束的病變可導致患者的詞匯選擇困難[23]，外側額葉皮層損傷可導致患者詞匯檢索的靈活性下降[24]，我們在使用蒙特利爾認知評估(montreal cognitive assessment, MoCA)量表對癲癇患者認知功能測評過程中發(fā)現額葉癲癇患者在1分鐘內說出動物名稱語言流利性的測試中表現較正常人差，這表明額葉癲癇容易造成語言尤其語言流利性方面的損害。

2.3頂葉癲癇對認知功能的影響 額頂葉網絡連接對注意力、執(zhí)行功能及完成視覺任務的能力有作用，頂葉癲癇患者頂葉結構損害及異常腦電活動等可破壞額頂葉網絡的信息加工及傳遞作用，可導致上述認知功能不同程度的損害[25]。眼-手協調對執(zhí)行功能和人們的日常生活有著至關重要的作用，頂葉內部和頂葉-額葉連接組成的神經網絡系統在眼-手協調中發(fā)揮著關鍵作用。頂上小葉主要支配手臂功能，但它也編碼與眼睛相關的信息；頂葉下小葉在支配視動方面占優(yōu)勢，但它也參與編碼手臂/手運動信號，故頂葉癲癇患者損傷頂葉信息編碼功能可以損害眼-手協調性。此外上丘、中腦、腦橋及胼胝體在該功能中也發(fā)揮了重要的作用，只有上述結構及功能完整時才能準確完成各種精細動作[26]。

2.4枕葉癲癇對認知功能的影響 枕葉是大腦最主要的視覺中樞，枕葉皮層病變可出現任何視覺缺陷的表現，枕葉癲癇發(fā)作的主要癥狀是各種類型的視覺障礙和動眼異常等，由于枕葉參與了視覺加工過程，枕葉癲癇患者可出現復雜的視空間、延遲圖形回憶、長時視覺記憶和執(zhí)行功能受損[27]。由于大腦不同區(qū)域之間是由神經網絡相互連接的，各功能區(qū)域之間密切相關，并且癲癇患者異常腦電波可以傳遞到大腦各個區(qū)域，枕葉癲癇對患者認知功能的損害也涉及視覺以外的注意力、記憶和語言能力方面[28]。

3 神經遞質異常

神經遞質在神經系統的信號傳導及功能的發(fā)揮中起著至關重要的作用，在癲癇發(fā)作時，興奮性神經遞質數量及活性提高，且興奮性神經遞質與其受體結合的能力提高，而抑制性神經遞質活性減弱，抑制性神經遞質與其受體結合的能力也下降，而既往研究表明這些神經遞質的長期失衡與癲癇患者的認知功能存在相關性。

既往研究認為5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)缺乏是癲癇發(fā)作的主要原因之一，5-HT水平和其受體的正常功能對認知功能有重要的影響。5-羥色胺能系統通過海馬和前額葉皮質發(fā)揮作用而影響認知功能，海馬體中的5-HT參與空間導航、決策和社會關系，而在前額葉皮質中，5-HT在工作記憶、注意力、執(zhí)行功能、決策和反向學習中發(fā)揮著重要作用[29-30]。5-HT分為7個亞型，從5-HT1到5HT7，5-HT1A受體亞型介導了空間學習和記憶，5-HT與受體的結合減低可影響患者的學習和記憶功能。5-HT2A受體可以通過與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)和谷氨酸相互作用，直接或間接地抑制整個網絡結構中的神經元興奮性，5-HT2A受體缺乏會顯著增加癲癇發(fā)作的風險。5-HT3受體是配體門控離子通道，可促進癲癇發(fā)作，但也有學者認為5-HT3對癲癇有神經保護作用，它參與長期記憶和短期記憶的調節(jié)[31]。5-HT6受體對癲癇發(fā)作及認知損害均有促進作用，5-HT6受體可促進前額葉皮質的哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號傳導，mTOR通路有縮短癲癇發(fā)作的潛伏期、加重癲癇嚴重程度的作用，mTOR還可通過影響大腦的結構和功能發(fā)育及成熟大腦中突觸傳遞和突觸可塑性而影響多種認知功能[32]。5-HT6受體拮抗劑可延長癲癇發(fā)作潛伏期，降低癲癇嚴重程度，抑制mTOR信號傳導，并且可以改善認知損害[32]，說明5-HT6受體的過度表達可以加重癲癇發(fā)作及患者的學習記憶障礙[33]。以上內容表明，不同的5-HT受體在認知功能中發(fā)揮著不同的作用，在癲癇患者中5-HT含量及與受體結合的能力發(fā)生改變會引起相關認知功能的改變。

GABA是主要的抑制性神經遞質之一，也是一種潛在的神經營養(yǎng)因子，能促進神經發(fā)育和大腦局部神經回路形成，大腦局部神經回路是認知功能的結構基礎, 研究表明GABA受體與學習和記憶有關, GABA中間神經元的亞結構完整性、細胞外GABA的正常水平以及GABA受體的功能是海馬等網絡正常功能所必需的[34]。海馬體在認知地圖中起著核心作用，癲癇發(fā)作使GABA受體活性改變，效應力降低，這種改變不僅可以影響患者的學習和記憶能力, 也會影響患者的行為、認知功能和內分泌功能[35]。生長抑素(somatostatin，SST)表達的GABA能中間神經元被證明可以確定海馬體中編碼記憶的神經元群的大小，其功能障礙與記憶缺陷有關，并且SST神經元活性降低會改變皮質微電路的信息處理，并導致認知功能障礙，SST表達的神經元突觸后α5-GABA-A受體活性藥物能靶向降低SST表達的神經元功能的認知治療[36]，癲癇患者腦內抑制性神經遞質GABA降低，會引起上述神經網絡及信息編碼相關的神經結構功能異常，從而導致記憶和其他認知功能下降。

谷氨酸釋放量增加和清除受損是癲癇發(fā)作的機制之一，谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)系統的作用效率在癲癇模型中明顯減慢。興奮性氨基酸轉運體(glutamate transporter-1, GLT-1)是大腦中含量最高的谷氨酸轉運體，約占海馬體谷氨酸轉運體的80%，其功能障礙可能與海馬依賴性記憶缺陷有關。癲癇病患模型中該轉運體數量減少，使谷氨酸含量增高及分布異常，從而導致神經毒性[37]。離子型谷氨酸受體是配體門控離子通道，具有神經遞質分子的配體結合位點和離子通道，當配體與受體結合時，該受體蛋白發(fā)生構象變化，從而使離子門控通道打開，提高神經元的興奮性，使得神經元去極化增加，降低癲癇發(fā)作的閾值，增加神經系統結構和功能的損害[38]。癲癇患者腦內谷氨酸含量增加，谷氨酸受體的過度激活可以使自由基產生增加導致氧化應激，過度的氧化應激可破壞神經元并增加膠質細胞增生，從而影響神經系統信息編碼及傳遞功能，導致學習記憶及其他認知功能損害。

4 相關蛋白質及代謝異常對認知功能的影響

癲癇的病因及癲癇病程中有許多蛋白質異常改變，而有些蛋白質改變也與患者的認知功能改變相關。在阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)患者中β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)聚集并和tau蛋白結合沉積形成的神經纖維纏結對神經元有毒性作用。相關研究表明神經元異常放電可加速 β 淀粉樣蛋白聚集，并通過干擾興奮性突觸發(fā)育及對神經元的毒性作用從而加速認知能力的下降[39]。β-淀粉樣蛋白可能在同步異常放電的傳播中發(fā)揮重要作用[40]，因此可以推測癲癇患者癇樣放電可以加速Aβ在腦組織的沉積，其神經毒性作用導致神經組織結構改變，從而影響認知功能。鈣黏蛋白19基因是一種主要的癲癇相關基因，它編碼的原鈣黏蛋白 19主要存在于中樞神經系統中，參與大腦發(fā)育，與認知功能相關，它的突變主要導致女性早發(fā)難治性癲癇或(和)精神發(fā)育遲滯[41]， 患者均有不同程度的認知或行為損害、異質攻擊性[42]，與額葉異常相關的患者可出現精神病。腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是一種與神經可塑性、長時程增強和突觸發(fā)生有關的調節(jié)因子，在海馬和前額葉皮層中高表達。研究發(fā)現[43]，攜帶BDNF Met等位基因的顳葉癲癇患者音位流暢性測試、工作記憶、自我監(jiān)控、抽象和規(guī)劃等執(zhí)行功能較差，測得他們血清BDNF水平較低，表明這些顳葉癲癇患者BDNF蛋白表達降低，從而導致患者神經功能下降及認知功能缺損。Warburton等[44]的研究表明，編碼神經元限制性沉默因子和腦源性神經營養(yǎng)因子的基因變異導致上述蛋白質異常，并影響新診斷癲癇患者延遲回憶和言語記憶功能，既往研究也表明上述兩種基因變異與癲癇有關，因此可以看出癲癇患者可出現上述兩種蛋白質的異常從而影響患者的認知功能。癲癇發(fā)作和驚厥可使鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ)在海馬中的表達下調，從而抑制海馬長時程增強效應，使海馬相關的記憶功能受損，患者的學習記憶能力受到影響[45]。

癲癇發(fā)作時神經系統的興奮性增高，腦內神經元代謝活動增強，氧和ATP消耗增加，增加氧自由基生成，抗氧化能力減弱，產生氧化應激，損傷神經元結構和功能，使影響認知的基礎結構破壞，導致認知功能缺陷。神經元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)是一種特異性的神經細胞胞內酶，從神經元細胞質和神經內分泌細胞中釋放，是神經成熟的一個指標，血清NSE含量可作為神經系統損傷的檢測指標[46]，研究顯示 NSE水平與癲癇嚴重程度之間存在顯著相關性[47]，癲癇持續(xù)狀態(tài)患者血清中NSE水平升高，并且 NSE水平與認知功能呈負相關[48]，因此可以推斷癲癇患者神經組織破壞并導致細胞內外物質代謝異常及認知功能下降。Visinin樣蛋白1(Visinin-Like Protein 1，VILIP-1)也是神經元損傷生物標志物[45，49], 研究發(fā)現重度癲癇患者血清VILIP-1水平明顯升高，對癲癇患者血清NSE和VILIP-1水平與認識功能相關性的研究進一步證實癲癇可導致神經元物質代謝紊亂及結構異常，從而損害認知功能。癲癇發(fā)作使得腦內氨基酸代謝改變，血氨增加，氨是一種具有神經毒性的物質，通過多種途徑引起神經系統的紊亂，氨暴露還可影響B(tài)NDF的表達[50]，從而導致突觸可塑性下降，引起記憶和其他認知功能缺陷。癲癇患者可出現乙酰膽堿酯酶、TNF-α和IL-1β的增加，這些代謝物質異常升高可能具有神經毒性，可損害神經元的結構和功能，從而導致癲癇發(fā)作頻繁和認知功能障礙[51]。

5 總結與展望

癲癇患者神經系統結構和功能改變廣泛而復雜，引起認知障礙的機制繁雜且各機制相互關聯、相互影響，在后續(xù)研究中需對這些機制進行進一步深入研究，并探討癲癇共患認知功能障礙的可干預機制，從而尋求早期干預的方案，減少癲癇患者認知障礙的發(fā)生及改善癲癇共患認知障礙患者的預后。