牙周致病菌及炎性細(xì)胞因子在慢性腎臟病中的作用

閆夢琪，林曉萍

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院口腔科，沈陽 110004）

牙周致病菌可引起局部牙周組織炎癥，同時(shí)還可進(jìn)入血液刺激產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，對全身各系統(tǒng)發(fā)揮炎癥刺激作用［1］。研究［2］發(fā)現(xiàn)，牙周病（periodontal disease，PD）與糖尿病、心腦血管疾病、慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）等全身性疾病存在一定聯(lián)系。PD已被確認(rèn)為是CKD的一種新型且潛在可改變的危險(xiǎn)因素。

CKD定義為腎臟損害或腎功能下降［腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）＜60 mL/（min·1.73 m-2）］ 持續(xù)3個(gè)月或更久，且嚴(yán)重程度不同［3］。慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）、終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）、伴腎小球腎炎、特發(fā)性小腎、慢性管間質(zhì)性腎炎、糖尿病和高血壓腎病，以及與血液透析（hemodialysis，HD）和腎移植相關(guān)的并發(fā)癥都被納入CKD的研究范圍。PD和CKD的共同因素（如年齡、抽煙、糖尿病、肥胖等）可進(jìn)一步加速CKD的進(jìn)展［4］。

1 流行病學(xué)研究

RICARDO等［5］從1988年至1994 年美國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查中選取 1 335 例符合 PD合并CKD 標(biāo)準(zhǔn)的患者，并對其進(jìn)行了14年的隨訪，結(jié)果顯示，PD會(huì)增加CKD 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并且應(yīng)該對CKD患者定期進(jìn)行牙科檢查。與健康人群相比，中國的HD患者牙周炎和牙周骨喪失明顯更嚴(yán)重［6］。同時(shí)，也有研究［7］表明，PD對CKD的發(fā)生有顯著的直接影響，這些都為PD與CKD具有相關(guān)性提供了證據(jù)。

2 牙周致病菌對CKD的作用

在腎組織細(xì)胞中常見的牙周致病菌包括牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，Pg）、齒垢密螺旋體、伴放線放線桿菌、黑色普氏桿菌、福賽坦氏菌、具核梭桿菌。牙周致病菌進(jìn)入腎組織會(huì)對腎內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球毛細(xì)血管、腎基質(zhì)系膜細(xì)胞和腎小球造成直接或間接的損害［8］。

牙周致病菌侵入人體內(nèi)后會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞等炎癥細(xì)胞大量產(chǎn)生，在這些細(xì)胞的顆粒中可以檢測到髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）。MPO具有將H2O2轉(zhuǎn)化為各種類型的活性氧（reactive oxygen species，ROS）的能力，包括·OH、ONOO-、NO2和 HOCl，因此，MPO是氧化應(yīng)激的蛋白質(zhì)相關(guān)標(biāo)志物之一［9］。

Pg已被公認(rèn)為PD的重要病原體和危險(xiǎn)因素，其可以引起氧化應(yīng)激，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附，促炎細(xì)胞因子釋放與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［10］。Pg的免疫球蛋白G抗體水平升高與CKD的發(fā)生和發(fā)展呈正相關(guān)［11］。Pg的脂多糖可能通過腎小球的血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule1，VCAM-1）和 E-選擇素的過度表達(dá)，誘導(dǎo)糖尿病腎臟的炎癥反應(yīng)（如腎小球硬化和腎小管炎），因此PD可能是糖尿病患者腎病進(jìn)展的關(guān)鍵因素［12］。同時(shí)，Pg的菌毛（fimbriae，F(xiàn)imA）可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-8的能力，導(dǎo)致局部趨化因子麻痹和不受控制的免疫反應(yīng)，從而造成腎功能障礙［13］。有1項(xiàng)病例報(bào)道［14］顯示，64 歲男性，反復(fù)發(fā)燒數(shù)月，腎功能逐漸惡化。在該患者的血液培養(yǎng)物中檢測到伴放線放線菌，伴放線放線菌是牙周致病菌中的一種，腎活檢顯示彌漫性增生性腎小球腎炎。同時(shí)有研究［15］表明伴放線菌的白細(xì)胞毒素（leukotoxin，Ltx）可以通過PI3K 途徑影響腎臟。

在CKD患者中，腎髓質(zhì)毛細(xì)血管系統(tǒng)進(jìn)行性損害同時(shí)伴隨血管變薄被認(rèn)為是腎臟損害的中心環(huán)節(jié)。內(nèi)皮功能障礙是 CKD 發(fā)病早期的一個(gè)過程，是 CKD 的關(guān)鍵機(jī)制［16］。腎臟的內(nèi)皮損傷可能是牙周致病菌導(dǎo)致疾病進(jìn)展的途徑。不對稱二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）為CKD早期內(nèi)皮功能失調(diào)的預(yù)測指標(biāo)［17］。ADMA是一氧化氮合酶的內(nèi)源性抑制劑，在血管穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。ALMEIDA 等［18］選擇了CKD合并重度PD患者26例，在90 d和180 d牙周治療后評估GFR、甘油三酯、總膽固醇、白蛋白和ADMA水平，結(jié)果顯示，牙周治療后180 d，各項(xiàng)牙周臨床參數(shù)均有明顯改善，ADMA水平明顯下降。CKD與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和PD有關(guān)，提示牙周治療可能有利于控制CKD的進(jìn)程。

3 牙周炎性細(xì)胞因子對CKD的作用

牙周致病菌所引起的免疫反應(yīng)可導(dǎo)致牙周炎的組織破壞，表現(xiàn)為促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、前列腺素E2、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的大量產(chǎn)生，這些炎性細(xì)胞因子的出現(xiàn)與牙周組織損傷密切相關(guān)。PD造成的炎癥負(fù)擔(dān)可增加終末期腎臟病患者血清的超敏C-反應(yīng)蛋白水平［19］。

CKD的標(biāo)志是腎小管間質(zhì)纖維化，而炎性細(xì)胞因子可導(dǎo)致腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張或誘發(fā)間質(zhì)纖維化［20］。有研究［21］表明PD可能通過活化核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路，提高血清IL-6和TNF-α水平，導(dǎo)致CKD的發(fā)生。

1項(xiàng)橫斷面研究［22］表明，接受HD的CKD 5期患者的IL-6水平比CKD 3期和4期患者顯著升高，并且與牙周狀態(tài)較差有關(guān)。DA?等［23］對43例HD患者和43例系統(tǒng)健康的受試者進(jìn)行研究。收集所有受試者的齦溝液，測定齦溝液樣本中TNF-α和IL-8的水平，發(fā)現(xiàn)HD患者齦溝液中TNF-α和IL-8水平顯著高于對照組。提示HD患者臨床牙周參數(shù)與齦溝液中炎性細(xì)胞因子水平呈顯著正相關(guān)。

4 CKD所致全身狀態(tài)改變對PD的作用

在腎衰竭期間發(fā)生的腎性骨營養(yǎng)不良最常見的原因?yàn)榕c甲狀旁腺相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。在繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的犬中已經(jīng)觀察到骨丟失的層次。這種骨質(zhì)流失從高到低依次為頜骨（特別是牙槽骨），其他的骷髏骨頭，肋骨，椎骨和長骨頭［24］。DAMM等［25］對9例腎性骨營養(yǎng)不良患者的影像學(xué)和組織病理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，在CKD的早期，牙槽骨的結(jié)構(gòu)即出現(xiàn)改變，這也加速了牙周袋的形成。

CKD相關(guān)的炎癥和免疫缺陷部分是由于先天免疫系統(tǒng)的激活和功能障礙。CKD患者單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的功能紊亂，輔助性T細(xì)胞（help T cell，Th）的成熟損傷，都會(huì)導(dǎo)致患者的免疫反應(yīng)缺陷［26］。PD的牙周組織破壞與機(jī)體針對致病菌及其毒性產(chǎn)物的免疫反應(yīng)方式有關(guān)。介導(dǎo)細(xì)胞免疫的Th1和介導(dǎo)體液免疫的Th2間的平衡與PD的間斷性和進(jìn)展性密切相關(guān)［27］。由于CKD患者Th的成熟損傷，造成CKD患者的PD易感和加速發(fā)展［26］。

5 牙周治療對CKD預(yù)后的影響

研究［28］證明，牙周基礎(chǔ)治療能夠改善伴慢性PD的尿毒癥腹膜HD患者的全身狀況。有學(xué)者［29］選取了CKD伴PD患者98例，隨機(jī)分為觀察組52例和對照組46例，對照組僅給予規(guī)律HD治療，觀察組在規(guī)律HD治療的同時(shí)行牙周基礎(chǔ)治療，分別于治療前及治療6周后測量相關(guān)指標(biāo)，最終得出了CKD伴PD患者規(guī)律HD治療同時(shí)行牙周基礎(chǔ)治療，可改善微炎癥狀態(tài)，有助于減輕腎功能損害的結(jié)論。國內(nèi)學(xué)者［30］進(jìn)行了牙周基礎(chǔ)治療對CKD伴PD患者炎性細(xì)胞因子影響的Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，牙周基礎(chǔ)治療能顯著降低CKD伴PD患者超敏C-反應(yīng)蛋白水平，但TNF-α水平?jīng)]有得到明顯改善。CKD伴PD的患者在規(guī)律治療腎病的同時(shí)行牙周基礎(chǔ)治療，不僅能夠緩解其牙周炎癥狀況，還有利于CKD和PD的控制和治療。

6 結(jié)論

綜上所述，PD與CKD具有明顯相關(guān)性，牙周致病菌及炎性細(xì)胞因子在CKD發(fā)病中具有一定的作用。隨著生活水平的提高，人們對PD的意識也在逐年提升，但是有很多證據(jù)表明CKD患者的牙周狀況并不樂觀，PD會(huì)導(dǎo)致牙齒松動(dòng)脫落，牙齦的退縮甚至溢膿，使CKD患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步降低，因此，針對CKD合并PD的患者，應(yīng)同時(shí)注重2種疾病的聯(lián)合治療。但是CKD與PD兩者間具體的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究探討。