乙狀結腸混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤合并肝轉移1例

閆 晨，劉樹洋，李亮亮，劉 彤，季福建

(吉林大學中日聯誼醫院 胃腸結直腸外科，吉林 長春130033)

神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine neoplasia,NEN)是指起源于神經內分泌細胞和肽能神經元的腫瘤，可發生于全身各種組織和器官中，其中以胃腸胰神經細胞內分泌腫瘤(GEP-NEN)最常見。罕有發生于乙狀結腸合并肝轉移的病例報道。本文報道2021年4月25日吉林大學中日聯誼醫院胃腸結直腸外科收治的1例病例，初步診斷為乙狀結腸腺癌合并肝轉移。患者于同年4月29日行腹腔鏡下乙狀結腸癌根治術、肝臟轉移病灶射頻消融術。術后病理：乙狀結腸腫物為混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤(中分化腺癌及NET G3)，肝臟腫物為腸癌轉移所致，轉移成分為神經內分泌癌。

1 病歷資料

患者男性，54歲，因半年前排便習慣改變，主要表現為排便困難，排便次數減少，大便變細就診于當地醫院，行腸鏡檢查，腸鏡報告：乙狀結腸潰瘍型病變。遂為求進一步診治于2021年4月25日就診于吉林大學中日聯誼醫院胃腸結直腸外科。既往體健，無高血壓、糖尿病等基礎疾病。入院查體未見明顯異常。初步診斷：乙狀結腸腫物。入院后予以完善相關輔助檢查。腫瘤標志物：糖類抗原CA19-9：140.7 U/ml(正常范圍0-37 U/ml)。纖維結腸鏡檢查：乙狀結腸潰瘍型病變，病理：腺癌，不除外腺瘤癌變；腹部CT平掃：乙狀結腸占位，伴腹腔及腹膜后淋巴結轉移，肝右葉前上段、后下段占位；肝臟MRI平掃+增強+彌散：肝右葉前上段、后下段占位，考慮轉移瘤；超聲造影：肝右前葉可見大小7.5 cm×6.3 cm低回聲腫物；肝右后葉可見大小5.4 cm×4.9 cm低回聲腫物。因患者存在不全梗阻癥狀，2021年4月29日于我院行腹腔鏡下乙狀結腸癌根治術、肝轉移灶射頻消融術，術程順利，術后患者恢復良好，無嚴重并發癥發生，順利出院。

術后病理：大體所見：腸管一段，長13 cm，兩切端周徑7及6 cm，距前者切端3.5 cm，后者切端6 cm，見潰瘍型腫物，大小6 cm×3.7 cm×3 cm，切面灰白淡褐質略韌，肉眼侵及腸壁全層，漿膜面粗糙，粗糙區面積6 cm×5 cm，腸周脂肪中找到可疑結節21枚，直徑0.3-0.6 cm。

病理診斷：(乙狀結腸腫物)惡性腫瘤伴廣泛壞死(大小6 cm×3.7 cm×3 cm)結合免疫標記結果為混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤(中分化腺癌及NET G3)侵及腸壁全層達脂肪，脈管內見瘤栓，神經未見侵及，兩切端未見瘤，環周切緣未見瘤(鏡下距瘤約2.5 mm)，淋巴結轉移(6/20)，轉移灶最大徑0.6cm，PTNM：T3N2aMx，H片免疫組化：Her-2(-)；P53(80%+)；Ki-67(30%+)；MLH1(+) MSH2(+)；MSH6(+)；PMS2(+)；Syn(+)；CgA(弱+)；CD56(-)；CEA(+)；CD20(+)；CDX-2(+)；EMA(+)；SATB2(+)；CK7(-)；Villin(+)；

肝臟病灶穿刺組織病理診斷：穿刺組織內見腺癌伴壞死，結合病史及免疫標記結果符合腸癌轉移所致，轉移成分為神經內分泌癌；

A片免疫組化：CgA(弱+) Syn(+) CD56(-) Ki67(70%+) Hepatocyte(-) CK20(-) Villin(+) CDX-2(+) Cadherin17(+)。

B片免疫組化：CgA(弱+) Syn(+) CD56(-) Ki67(70%+)。

2 討論

神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine neoplasia,NEN)是指起源于神經內分泌細胞和肽能神經元的腫瘤，可發生于全身任何組織和器官中，其中以胃腸胰神經細胞內分泌腫瘤(GEP-NEN)最常見[1]。根據WHO(2019)最新的消化系統神經內分泌腫瘤的分類及命名規范，神經內分泌腫瘤(NEN)以腫瘤細胞的核分裂像及Ki-67指數為分類標準，可分為高分化的神經內分泌瘤(NET)，低分化的神經內分泌癌(NEC)以及混合性神經內分泌-非神經內分泌腫瘤(MiNEN)[2]。MiNEN是由神經內分泌和非神經內分泌成分組成的混合上皮性腫瘤，并且兩種成分中每種成分至少各占30%。MiNEN根據組織學形態可分為三種類型：混合性癌、碰撞性癌和雙性癌[3]。其中混合性癌是指兩種成分混雜在一起，二者沒有明顯的分界線；碰撞性癌是指兩種成分相鄰但是界限清楚；而雙性癌則是指腫瘤細胞同時具有上述兩種成分。

關于胃腸道MiNEN的組織起源的研究主要分為以下四種學說：①多能干細胞起源學說：Thompson等利用原位雜交技術在小鼠體內發現內分泌細胞與其他腸道細胞譜系具有相同的克隆起源，認為胃腸道內分泌細胞與胃腸道其他上皮細胞均來源于內胚層多能干細胞，腫瘤在發生、發展過程中，來源于內胚層多能干細胞的神經內分泌細胞和上皮細胞，可能受機體微環境及基因穩定性的影響而產生雙向分化，與腫瘤的異質性有關[4]。②雙原發學說：Furlan等對1例直腸碰撞瘤進行基因分析，發現神經內分泌和非神經內分泌兩種成分檢測到完全不同的等位基因型，認為碰撞瘤是由兩個相互獨立的腫瘤克隆產生的。該學說主要針對碰撞瘤，認為它們可能來源于兩個同時發生的癌變事件[5]。③腺癌起源學說：Vanacker等對1例結直腸MiNEN兩種成分進行二代測序，結果顯示SMARCA4基因突變只在神經內分泌癌成分中發生(R849W)，而缺失/重復突變形式在腺癌和神經內分泌癌中無明顯差異，從而認為SMARCA4基因錯義突變是導致腺癌向神經內分泌癌轉化的原因。該學說認為神經內分泌成分來源于腺癌，腺癌表型在染色體及基因突變過程中，逐漸轉化為神經內分泌表型[6]。④神經內分泌癌學說：Ishii等報道1例直腸神經內分泌瘤肝臟多發轉移的病例，發現直腸原發性腫瘤和肝轉移病灶CK19呈陰性，而肝臟轉移灶中伴有膽管細胞癌生長方式的腫瘤CK19呈彌漫陽性。因此，認為伴有膽管細胞癌生長方式的腫瘤含有腺癌成分，鄰近膽管上皮細胞的癌變可能由神經內分泌腫瘤引起，腺癌的成分可能來源于神經內分泌腫瘤[7]。以上學說雖然能夠從不同角度解釋一些免疫學、病理學和分子生物學特征，但大都缺乏直接的證據，仍然需要進一步深入的探究。

胃腸道MiNEN的臨床癥狀及相關輔助檢查不具有特征性表現，臨床診斷漏診率、誤診率較高。術前內鏡活檢由于取材數量、深度及位置受限，很難取到包含兩種成分的組織，導致內鏡取得組織的病理結果與手術后大體標本的病理結果的一致率較低，誤診率比較高，誤診為腺癌的占大多數。李志彬等報道了35例胃MiNEN患者，手術前通過胃鏡鉗取組織獲得的病理結果，誤診為胃低分化腺癌的比率高達91.4%[8]。由于在胃腸道MiNEN中，神經內分泌成分和非神經內分泌成分混雜存在，沒有明確的分界線，因此最終需要通過術后病理標本的多方位、深層次的取材，并且結合特異性的免疫組織化學檢測結果進行確診。《中國胃腸胰神經內分泌腫瘤病理學診斷共識》中規定的神經內分泌標志物突觸素(Syn)和嗜鉻粒素(CgA)為必須檢測的指標。上皮性腫瘤標志物CEA、CDX2等有助于確認MiNEN中的腺癌成分。本病例中乙狀結腸病灶術后病理免疫組化指標中腺癌標志物CEA、CDX-2陽性，乙狀結腸術后病理及肝臟轉移病灶穿刺病理免疫組化指標中神經內分泌標志物Syn及CgA均為陽性，并且兩種成分各占30%以上，所以本病例明確了乙狀結腸MiNEN合并肝轉移的臨床診斷。

MiNEN的治療主要還是以手術治療為主，術后輔助聯合化學治療，但整體療效欠佳，個體差異性較大[9]。由于結直腸MiNEN中含有腺癌和神經內分泌腫瘤兩種組織病理成分，并且結直腸腫瘤及神經內分泌腫瘤均具有各自標準的化療方案，所以結直腸MiNEN的術后化療方案的選擇多參照上述腫瘤的化療標準。有相關文獻報道，結直腸MiNEN的化療方案以結直腸癌的FOLFOX和FOLFIRI方案較常見[10-11]。潘軍等[12]報道了一例升結腸混合性腺神經內分泌癌肝轉移長期生存的患者，患者升結腸原發病灶及肝臟轉移病灶手術切除后，手術后先后選用FOLFOX和FOLFIRI兩種化療方案，患者獲得了長達6個月左右的無瘤狀態的生存期。進入精準醫學時代，關于MiNEN基因突變及靶向治療的研究逐漸受到人們的關注，MiNEN最常見的基因突變位點主要有p53、KRAS、BRAF及APC等，針對這些基因突變靶點的靶向治療藥物也逐漸的被開發出來，比如針對p53突變靶點的APR-246，針對KRAS突變靶點的抑制劑如阿法替尼、奧西替尼等，隨著對基因研究的深入探索，確定分子突變亞型選擇合適的靶向治療將成為治療MINEN的關鍵[13]。