乳腺癌相關腫瘤標志物與預后關系的研究現狀

劉春懷，白鳳穎，史立波 (.承德醫學院，河北 承德 067000；.滄州市人民醫院，河北 滄州 06000)

目前乳腺癌已成為全世界發病率最高的惡性腫瘤，根據最新的數據顯示，新增的乳腺癌病例數已超過肺癌，成為全球第一大癌癥[1]。雖然乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤但發病率仍在持續增長，盡管乳腺癌患者的5年生存率已經很高，但仍有一部分乳腺癌患者在治療后出現復發轉移。近年來，乳腺癌復發轉移已經成為乳腺癌患者的一個主要問題。此類患者的平均生存時間僅為18～30個月[2]。常規乳腺癌分子分型指標ER、PR、HER-2、Ki-67等不能滿足進一步療效及預后的判斷。因此如何更準確判斷乳腺癌患者的復發轉移及預后顯得十分關鍵。國內外相關研究表明，SCD、MMP-2、COL10A1、L1CAM、TSP50、CDCA8、PTEN在乳腺癌的發生、發展中發揮著一定作用，這些腫瘤標志物與乳腺癌的預后關系尚不明確，本文將SCD、MMP、COL10A1、L1CAM、TSP50、CDCA8A、PTEN等腫瘤標志物的研究進展進行綜述。

1 乳腺癌相關腫瘤標志物概述、作用機制及在乳腺癌組織中表達及預后關系

1.1硬脂酰基輔酶a去飽和酶SCD：SCD是一種內質網駐留的完整膜蛋白，催化飽和脂肪酸形成單不飽和脂肪酸，其中在人類中已經確定了兩種SCD亞型(SCD 1和SCD5),SCD1在人體組織中廣泛表達，高水平SCD1與代謝紊亂相關，如肥胖和胰島素抵抗等，被確定為細胞生長、程序性細胞死亡和致癌的關鍵調節因子[3]。而SCD5是催化單不飽和脂肪酸的合成的限速酶，同時也是直接或間接調節黑色素瘤增殖和分化的上游因子[4]。乳腺癌癌細胞中最重要的代謝標志之一是脂肪生成增加，癌細胞的增殖需要不斷再次形成細胞膜，而膜脂的形成則依賴于脂肪酸的合成。更重要的是細胞脂質的脂肪酸組成主要是通過SCD調節。SCD1的作用機制則是通過上調SCD1參與細胞周期和腫瘤細胞遷移中，而沉默SCD1可減少腫瘤細胞增殖并抑制葡萄糖介導的脂肪生成，敲除SCD1更是可以抑制腫瘤細胞的遷移[5]。過表達SCD1可通過增強細胞膜的流動性而增加腫瘤細胞的增殖[6]。SCD5的作用機制是限制催化單不飽和脂肪酸的合成而影響細胞膜流動性和信號轉導來調節細胞的生長和分化。除此之外，SCD5還通過參與過氧化物酶體增殖物激活受體和腺苷酸激活蛋白激酶信號通路，發揮其在脂質代謝和抑制腫瘤細胞增殖中的相關作用[7]。SCD1、SCD5在乳腺癌組織或細胞中的表達，SCD1在人類癌癥、致癌物誘導的腫瘤和病毒轉化細胞中過度表達，導致細胞膜流動性增強[5]。SCD5不僅在乳腺浸潤性癌中，在膀胱尿路上皮癌、結腸腺癌、腎透明細胞癌等組織中基因表達也下調。尤其在高組織學分級和HER-2過表達的乳腺癌中，SCD5 基因表達不足。之前研究表明在乳腺癌新輔助化療后SCD5的表達在獲得pCR的患者中也是下調的[8]。SCD5可以預防惡性腫瘤，逆轉黑色素瘤上皮間充質樣過程，其中SCD5的高表達與黑色素瘤的不良預后有相關性[9]。SCD5的表達與乳腺癌的預后有關，其在乳腺癌中發揮抑癌作用。SCD在乳腺癌及其他惡性腫瘤中均有表達，但其在與乳腺癌術后的預后關系的相關研究國內外相對較少。SCD有望成為預測乳腺癌預后的腫瘤標志物。

1.2基質金屬蛋白酶(MMP)：MMP是一個鋅依賴性內肽酶家族，有20多個不同的成員,其家族可以分為幾類：明膠酶、膠原酶、基質分解素、基質溶解素和膜型基質金屬蛋白酶。其中研究最多并且與乳腺癌關系最為密切的當屬明膠酶類中的MMP-9。MMP-9在乳腺癌中可能受到DNA甲基化的調節，這可能是通過細胞外基質降解導致轉移的第一步[10]。但是腫瘤侵襲和轉移的關鍵因素是血管生成，而血管生成的先決條件是細胞外基質的重塑和降解，其中MMP在其中起到了關鍵的作用[11]，MMP的作用機制是通過處理細胞外基質成分、調節大量細胞因子和生長因子的生物活性利用度，降解基底膜的關鍵成分ⅳ型膠原參與細胞外基質的降解、腫瘤細胞的侵襲、轉移和血管生成[12]。乳腺癌組織中的MMP-9能更好地鑒別復發或者死亡風險不同的患者[13]。MMP-9在正常的乳腺組織中低表達，但在乳腺癌組織中MMP-9過表達，其表達在三陰性及HER-2陽性的乳腺癌中顯著增加[14]。MMP-9似乎在乳腺癌的進展中發揮著關鍵作用，并對患者預后有潛在影響，可用于識別伴有腋窩淋巴結轉移和疾病嚴重程度。MMP-9過表達與淋巴結轉移的發生、復發時間間隔減少和復發后生存期縮短相關。其中MMP-9的表達水平和淋巴結的轉移呈正相關[14]。MMP-9的表達水平與淋巴結的轉移及腫瘤的分期有關[15]。腫瘤的大小對于做出治療決定和預測結果也至關重要。原發腫瘤的大小和陽性淋巴結的數量與乳腺癌預后和生存相關。MMP-9的表達在淋巴結陰性的乳腺癌患者中具有巨大的預后價值[16]，所以腫瘤組織中MMP-9的表達可以作為乳腺癌不良預后的預測因子[17]。但是其在乳腺癌中預后的關系尚不明朗，還是需要深入研究。

1.3Xα1型膠原(COL10A1)：COL10A1是一種分泌型短鏈膠原，屬于膠原蛋白家族的成員之一，是主要的間質基質成分，其在正常情況下是上皮細胞遷移的屏障[18]。相關研究表明，COL10A1的作用機制通過SOX9的正轉錄調節和參與轉化生長TGF-β信號通路，促進胃癌細胞的遷移和侵襲[19]其中也可以通過靶向COL-10A1抑制MiR-26a-5p對胃癌細胞的增殖[20]。COL10A1與DDR2相互作用并影響下游FAK信號通路以調節肺腺癌細胞的進展[21]。COL10A1通過靶向乳腺癌中的脯氨酰4-羥化酶β多肽(P4HB)促進細胞增殖、遷移和侵襲，其中上調P4HB可促進乳腺癌的惡性進展[22]。COL10A1在結腸癌、食管癌等多種實體瘤中表達升高，其在乳腺癌組織中的表達也高于正常乳腺組織[23]。正是因為COL10A1的過度表達促進了乳腺癌細胞的增殖和轉移，但是沉默COL10A1可阻礙乳腺癌的進展[22]。Col10A1在ER/HER2腫瘤間質中的表達水平具有雙峰分布，間質COL10A1水平可能對ER/HER2乳腺腫瘤的不良病理反應有影響[24]。生物信息學分析顯示COL10A1可能被認為是乳腺癌預后的預測性生物標志物[23]。

1.4細胞黏附分子(LICAM)：L1CAM是免疫球蛋白(Ig)超家族的一種200～220 kD跨膜糖蛋白，由6個Ig樣結構域和5個纖維連接蛋白Ⅲ型重復序列組成，隨后是1個跨膜區和1個高度保守的胞質尾，其最早被發現在神經系統的發育中起到重要作用，屬于一種細胞黏附分子[25]。L1CAM具有介導Ca2+非依賴性細胞黏附的特性[26]。L1CAM在乳腺癌細胞系MCF7中，它的表達可以破壞e-鈣粘蛋白介導的黏附連接和增加β-連環蛋白依賴的轉錄，由此可導致細胞的運動性增加[25]。之前有研究表明，L1CAM可通過整合素和成纖維細胞生長因子受體(FGFRs)的作用使可溶性L1外域從跨膜形式被蛋白水解，從而在刺激GBM細胞的增殖和運動[27]。L1CAM在雌激素受體(ER)陽性、人表皮生長因子受體(HER-2)陰性乳腺癌中表達[28]，其中L1CAM高表達與淋巴結受累、高分級、人表皮生長受體2(Her-2)、纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)、血管內皮生長因子(VEGF)表達、雌激素受體(ER)陰性狀態、較短的無病生存期和總生存期相關有關[29]。其中L1CAM陽性復發病例的Ki-67明顯升高，并且復發時間更快。其研究表明以LuminalB型乳腺癌的復發轉移較高[28]。其中其他類型的乳腺癌中Ki-67的表達與L1CAM的表達的相關性是否對其預后有更好的指示作用，需要更深入的研究。

1.5睪丸特異性蛋白酶50(TSP50)：TSP50是絲氨酸蛋白酶肽酶家族的成員之一，屬于一種新型的蘇氨酸蛋白酶。TSP50作為蘇氨酸蛋白酶，它的其中一個作用就是可以通過切割ECM(細胞外基質)受體發揮其促進細胞生長的功能[30]。之前相關研究表明NF-kB信號通路在炎癥和腫瘤發展中起著重要作用，并且證明蘇氨酸蛋白酶在腫瘤生長中的作用[31]。其中TSP50的高表達正是通過激活NF-κB信號通路刺激腫瘤生長和轉移[32]。TSP50的高表達可以降低P27蛋白的水平[33]，增加上皮-間充質轉換(EMT)標志物(包括波形蛋白和Twist)的表達[34]。TSP50通過與ActRIIA相互作用，抑制激活素受體(ActRIB)磷酸化，抑制Smad2/3核積聚，最終降低激活素信號靶基因p27的表達而促進細胞增殖[33]TSP50除在睪丸精母細胞外在人類的其他正常組織中很少表達，但在近期的相關研究表明許多乳腺癌患者的標本中存在TSP50高表達的現象[35]。其中有的研究表明，TSP50通過增強MMP-9在人乳腺癌中的表達來促進細胞侵襲和轉移[32]。相關研究表明，TSP50蛋白表達增加可能是非小細胞肺癌早期復發和不良預后的潛在預測因子[33]TSP50在乳腺癌的復發轉移及其預后的關系研究相對較少，需要進一步的研究證明TSP50與乳腺癌預后的關系。

1.6細胞分裂周期相關基因(CDCA)：CDCA8在調節細胞生長、分化、腫瘤進展和凋亡等過程中起著重要作用[36]，其中CDCA8(細胞分裂周期相關基因8)是染色體乘客復合體(CPC)的成員之一，它在細胞分裂過程中對染色體分離是必不可少[37]。其作用機制是在CDCA8過表達的情況下，可以促進細胞的增殖并且可能會對細胞周期及P53信號通路產生影響，它是有絲分裂相當關鍵的調節因子[38]。其中CDCA8有可能是E2誘導的ERα信號通路殘余量的一個重要下游因子[36]。另有研究表明CDCA8在乳腺癌細胞的生長中起到了相當大的作用[39]其中CDCA8是雌激素刺激型乳腺癌生長和生存的關鍵介質，其在乳腺癌中表達增強。相關研究表明，隨著腫瘤分級的增加，CDCA8的表達也隨之增高。CDCA8的表達與雌激素刺激型乳腺癌的不良預后呈正相關[40]。但CDCA8在其他亞型乳腺癌中表達及預后的關系研究報道相對較少。

1.7染色體10上缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物(PTEN)：PTEN一種403個氨基酸的蛋白質，其氨基酸末端與張力蛋白和輔助蛋白具有序列同源性。它是一種脂蛋白雙重磷酸酶，其能夠使磷酸肽和磷脂去磷酸化[41]。有研究表明，PTEN可以拮抗磷脂酰肌醇3-磷酸激酶(PI3K)/AKT信號，而達到抑制腫瘤生長的作用[42]，PTEN在許多乳腺癌患者中表達降低[43]。PTEN的缺失可提高胰島素敏感性，這可能代表其具有腫瘤抑制功能[44]。PTEN是miR-106b和miR-93的直接靶點，其在乳腺癌中的表達與miR-106b和miR-93呈現出負相關。通過上調PTEN在乳腺癌中的表達可能逆轉其促癌功能[45]，在乳腺癌中，PTEN表達降低與侵襲性乳腺癌表型和疾病不良預后相關[46]，但PTEN在HR陽性乳腺癌中的研究卻很少。所以關于PTEN在HR陽性乳腺癌中的表達及預后關系的研究有待進一步探討。

2 小結與展望

腫瘤標志物存在于血液、細胞、組織中，腫瘤標志物檢測是臨床乳腺癌篩查的一個重要手段。SCD、MMP、COL10A1、L1CAM、TSP50、PTEN、CDCA8等有可能輔助診斷乳腺癌，并可能為指導臨床評估乳腺癌患者的預后生存提供參考。目前，臨床更主張聯合血清腫瘤標志物、影像學資料對乳腺癌的篩查、診斷及預后進行評估。相信上述腫瘤標志物可在臨床上得以有效判斷、療效觀察及預后評估等方面能發揮重要作用。在指導治療方案，改善預后方面發揮作用。