將基礎研究轉化為產業化研究的探索

李慧，李聞涓，侯志偉，任晉生，羅興洪

江蘇先聲藥業有限公司，轉化醫學與創新藥物國家重點實驗室，南京 210042

創新藥的開發大體需要經過藥物發現、臨床前研究、臨床試驗研究（Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期）、藥品注冊申報、審評審批等多個環節。其中，藥物發現階段耗時最長，大約需要2~10 年。這個階段主要開展基礎研究，但目前我國科技成果轉化率僅在10%左右、產業化水平不到5%［1］，這意味著有大部分基礎研究未能進入到應用研究階段。轉化醫學的5大任務之一是加速從藥物發現到創新藥實現的轉化，即將實驗室的科研成果轉化為有臨床應用價值的產品［2］。本文總結了一些將基礎研究進行產業化轉化的研究探索，以期為后續轉化醫學研究提供借鑒。

1 將基礎研究轉化成產業化研究的方式

1.1 技術轉讓加速轉化

高校或臨床中的科研人員在基礎研究中會發現一些新化合物或現有藥物的新作用機理，但由于受多種因素限制，相關成果往往難以轉化為產品。部分企業雖具有產業化研究的經驗和能力，卻無法在基礎研究中投入大量的精力。基于此，建議將基礎研究成果通過技術轉讓的方式加速其向產業化研究的轉化。

人工智能（artificial intelligence，AI）賦能的藥物設計是一項具有極大潛力的顛覆性新興技術，可為下一代高選擇性及不可成藥靶點藥物分子的發現提供強有力的技術支撐。某公司通過AI 賦能進行藥物設計，從數百萬個化合物中篩選出了抗腫瘤創新藥ALM005 并完成了前期基礎研究，然后通過技術轉讓，將ALM005 在全球范圍內所有適應癥的開發和商業化權益轉讓給本實驗室［3］，從而加速了抗腫瘤創新藥ALM005 的產業化研究進程。

艾拉莫德是一種具有抗炎、抗骨吸收及免疫調節等作用的新型小分子抗風濕藥（diseasemodifying anti-rheumatic drugs，DMARDs），可改善病情［4］。2005 年某企業計劃開發抗類風濕性關節炎的創新藥，文獻檢索后發現天津藥物研究院正在進行該類藥物的基礎研究并即將申報臨床。通過與天津藥物研究院的技術轉讓，該藥于2011年實現了產業化，極大縮短了上市時間。

1.2 專利授權加速轉化

可考慮通過專利授權的方式，將部分已完成基礎研究的國外創新藥引入國內，實現國外創新藥在國內的產業化和商業化，為臨床患者提供更多的治療方案。

1.2.1 治療腦水腫創新藥AER-271 的專利授權轉化

我國每年約有250 萬腦卒中患者，其中多數可能發生危及生命的嚴重致殘性腦水腫或腦腫脹［5］，臨床治療尚存在較大缺口。美國Aeromics 公司嘗試開發用于治療嚴重急性缺血性卒中的靜脈注射用水通道蛋白-4（recombinant aquaporin 4，AQP4）抑制劑AER-271。該成份是基于2003 年諾貝爾化學獎的科學成果（即水通道生理學）開發出的一類全球首創化合物。AER-271 可通過減少或控制腦水腫進程，改善腦卒中、腦外傷、腦外科手術、腦瘤患者的病情。本實驗室于2019 年11 月與Aeromics 公司達成戰略合作，將在我國共同研發AER-271 并使其商業化。該合作將加速推動AER-271 臨床研究階段項目的開發進程，促進基礎研究向產業化研究的轉化，盡早惠及我國腦水腫患者。目前，Aeromics 公司已經成功完成了全球Ⅰ期臨床試驗研究［6］

1.2.2 防治骨髓抑制創新藥trilaciclib 的專利授權轉化

目前，肺癌是全球發病人數排名第2、死亡人數最多的癌癥［7］。2020 年我國新發肺癌患者82 萬人、死亡人數達71 萬，在各癌種統計結果中均列居第1［8］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床上常見的呼吸道腫瘤疾病之一，有研究表明其發病率占肺癌的85%以上［9］。

骨髓抑制（chemotherapy-induced myelosuppression，CIM）是化療藥物導致的常見嚴重不良反應（adverse drug reaction，ADR）。CIM 不僅會降低患者的生活質量，還會影響抗腫瘤治療的整體獲益。臨床上常采用減量或延遲給藥的方法降低ADR 發生率、減輕ADR 程度，但同時也降低了化療的抗腫瘤效果。

Trilaciclib 為某公司開發的一種細胞周期蛋白依賴性激酶 4/6（cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑。Trilaciclib 可短暫維持骨髓中造血干細胞和造血祖細胞（hematopoietic stem cells and progenitor cells，HSPC）的G1 細胞周期阻滯，從而保護細胞免受化療刺激。該藥與化療聯用時，還可改變腫瘤免疫微環境。作為第一個通過保護HSPC 減少CIM 的藥物，trilaciclib 為“主動應對”CIM 的新治療模式提供了可能［10］。本實驗室于2021 年8 月與該公司簽署專利獨家許可，引進了trilaciclib 在我國所有適應癥的開發和商業化的權益［11］，以期通過國際合作，加快trilaciclib的研究進程，使NSCLC 患者受益。

1.2.3 治療阿爾茨海默病創新藥varoglutamstat 的專利授權轉化

阿爾茨海默病（alzheimer disease，AD）是一種起病隱匿的神經系統退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格、行為改變等全面性癡呆表現為特征［12］。隨著我國AD 患病率的上升，其已成為患者、家庭和國家醫療系統的沉重負擔，且目前尚無特效治療藥物。

德國某生物技術公司在全球率先研究出靶向神經毒性淀粉樣蛋白 N3pE（pyroglutamic acid-Aβ，pGlu-Aβ）的AD 治療藥物，目前已進入臨床試驗階段。為了在國內快速推進AD 藥物的產業化開發進程，本實驗室于2021 年6 月獲得該公司專利授權，可在國內進行產業化開發，包括處于Ⅱb期臨床試驗階段的靶向N3pE 藥物varoglutamstat（PQ912）和處于臨床前研究階段的單克隆N3pE 抗體PBD-C06。其中，varoglutamstat 是谷氨酰肽環轉移酶（glutaminyl peptide cyclotransferase，QPCT）的口服小分子抑制劑。QPCT 可催化具有神經毒性的N3pE 淀粉樣蛋白生成，該蛋白與β淀粉樣多肽的生成有關，且會對其他病理過程產生不良影響，包括加快Tau 蛋白病理表現、神經炎癥和突觸功能受損。Varoglutamstat 通過抑制QPCT，減少N3pE 淀粉樣蛋白的生成，可在AD 發病早期預防神經元損傷。PBD-C06 是一種人源化、去免疫性IgG1 抗體藥物，其結構經修飾后可結合并去除大腦中的 N3pE 淀粉樣蛋白。該抗體藥物經優化后具有低免疫原性和低乙酰膽堿受體誘導活性（acetylcholine receptor-inducing activity，ARIA），可降低其用藥后的ADR 發生率。

1.3 共同開發加速轉化

部分專利期內的國外創新藥可解決國內的部分臨床需求，但其在國內的研究和上市尚存在多個環節，可通過共同開發加速其在國內的產業化轉化，滿足臨床需求。

類風濕性關節炎是一種慢性、系統性自體免疫紊亂疾病，臨床表現為關節僵直、腫脹、疼痛，且隨著疾病的進展會導致患者的關節軟骨及骨組織被破壞。治療不及時還會導致患者關節畸形、活動能力障礙，進而喪失工作和生活能力［13］。某生物制藥公司開發了一種CTLA4-Fc 融合蛋白藥物阿巴西普，該藥可通過與抗原呈遞細胞表面的CD80、CD86 結合，抑制CD86 與T 細胞表面CD28 的相互作用，進而抑制自身抗原誘導的T 細胞活化、減弱下游炎癥反應，進而治療類風濕性關節炎［14］。

為了加速阿巴西普在國內的產業化進程，本實驗室與該公司達成戰略合作，負責阿巴西普在國內的臨床試驗研究和藥品注冊。通過共同開發，阿巴西普注射液（商品名：恩瑞舒）于2020 年1 月在國內正式批準上市。該藥為目前全球類風濕性關節炎治療領域第一個、也是唯一一個被批準的T 細胞選擇性共刺激免疫調節劑［15］，使國內在該領域的創新藥研究至少加快了10 年。

2 討論

國內生物制藥行業已邁入一個全新的、更充滿挑戰性的時代。國內大多數制藥企業正在逐步向創新型企業轉型，通過轉化醫學實踐與許可引進（license-in），打造具有同類最優（best in class，BIC）和同類最先（first in class，FIC）項目的優質管線，創新能力迅速提高。部分創新型公司納入經驗豐富的科學家進行項目搜索與評估（search and evaluation），及時了解全球生物醫藥最新研究進展，并判斷其與公司發展戰略的契合度，促進創新項目的快速轉化。

目前國內基礎研究向產業化研究的轉化常采用技術轉讓，即將前期研究成果、未來收益等全部一次性轉讓。而國際轉化多為專利授權和共同開發，即國外公司保留在該國或其他國家的開發權益，而將我國的產業化和商業化權益轉讓給國內公司。建議國內藥企采用多種轉化方式，加快相關創新藥的研發進程與上市，滿足國內的臨床用藥需求，為國內患者和企業帶來經濟和社會效益。