腫瘤標記物異常增高的自發性食管壁內血腫1例及文獻回顧

秦 麗,譚琳琳,張廣鑫,佟 倜,金成彥*

(吉林大學第二醫院 1.胸外科;2.心內科,吉林 長春130041)

1 臨床資料

患者男性，29歲，無明顯誘因出現前胸部持續性頓痛于當地醫院就診，行胸部CT及胃鏡檢查考慮食管腫瘤，為求進一步檢查來吉林大學第二醫院就診。患者自述疼痛2天前曾有飲酒后劇烈嘔吐，無黑便、嘔血，平日體健，無口服阿司匹林、華法林等藥物，無高血壓，無遺傳性疾病。入院查體：胸部無明顯壓痛，無腹部壓痛、反跳痛，雙肺呼吸音清晰，未聞及啰音，心音無異常。當地醫院胃鏡提示食管下段距門齒約35 cm見一處廣基巨大隆起物，表面尚光滑，下段粘膜近齒狀線處見散在小片狀糜爛，余粘膜光滑，擴張好，血管清晰，未見靜脈曲張及新生物。入院后行超聲內鏡提示距門齒約25 cm始見粘膜隆起改變，至距門齒約30-35 cm管腔狹窄改變，鏡身勉強通過，表面粘膜光滑，色同周邊。超聲所見：自距門齒約25 cm始見食管壁固有肌層低回聲增厚改變，回聲欠均勻，未探及明顯血流信號，邊界欠清，局部厚度約22.1 mm。

入院后查胸部增強CT提示食管中下段管壁內見團塊狀軟組織密度影，大小約為34 mm×60 mm，密度欠均勻，CT值約為30-67HU，其內可見分隔，增強掃描病灶分隔及邊緣強化；食管走行區可見管狀影，左側胸腔見少量液體密度影。

實驗室檢查見腫瘤標記物CA199大于1000 U/ml，CA125異常增高大于1200 U/ml，超過可檢驗最高值，異常凝血酶原60.320，超過高限2倍，神經元特異性烯醇化酶27 ng/ml，超過高限1.5倍，CEA正常范圍內。凝血常規示部分凝血活酶時間44.1 s，D-二聚體5.91 μg/ml，纖維蛋白(原)降解產物15.0 μg/ml，均超過正常值。

結合上述檢查結果，食管病變考慮為食管壁內血腫可能性大，但多項腫瘤標記物異常增高，不能除外腫瘤性病變，且胸部CT縮減食管壁薄，出現破裂可能性大，因此決定行胸腔鏡手術探查。術中發現病變位于中下段食管，下至膈肌上方3 cm，上方探查不清，局部隆起明顯，質硬、色暗，局部與降支動脈界限不清，切開中下段食管隆起明顯處肌層，有大量暗黑色血凝塊及暗紅色粘稠血液涌出，吸引徹底后食管肌層形成較大囊腔，取部分食管壁送術中病理，未見惡性改變，術后病理回報為食管送檢纖維結締組織，局部呈囊壁樣，表面被覆少量假復層纖毛柱狀上皮，間質纖維組織增生，內見較多急、慢性炎細胞浸潤，血管增生、充血，并見有纖維素樣滲出及壞死。術中胃鏡檢查未見粘膜缺血、破損，確認無食管瘺，將食管壁間斷縫合。

術后禁食1周，行抗感染、抑酸等治療，患者術后7天消化道造影無異常后開始進食。于術后1周復查腫瘤標記物復查可見下降明顯，術后半年恢復至正常。術后1個月復查胸部CT提示下段食管管壁略增厚，術后半年復查胸部CT提示食管無明顯異常。

2 討論

食管壁內血腫(intramural esophageal hematoma，IEH)是食管粘膜下層的出血，在臨床上是一種少見急重癥疾病，主要病理改變為直接損傷或食管內壓力過高，引起粘膜及粘膜下層血管破裂，隨著出血積累形成血腫，最終導致壁內夾層出現[1]，包括局部的食管黏膜撕裂和全層破裂(如賁門黏膜撕裂綜合征和Boerhave綜合征)[2]。其臨床表現主要為胸骨后疼痛、后背痛、腹痛、吞咽困難、吞咽痛、惡心、嘔吐等，以疼痛及嘔吐多見，多以急癥就診，如出現血腫破裂可引起及嘔血、黑便，也可能出現血腫壓迫氣管引起呼吸困難或壓迫左心房致影響血流出現呼吸困難的報道[3]。

食管壁內血腫出現原因多為，①食管的直接損傷：食管異物、胸部損傷；②食管內壓力驟升：劇烈嘔吐、咳嗽；③內鏡檢查、活檢、內鏡EMR治療、經食管超聲心動圖檢查、胃管置入術、內鏡下介入治療、氣管插管誤插入食管等；④凝血功能異常：凝血機制異常性疾病或應用抗凝、抗血小板聚集治療藥物等；⑤相關疾病：食管良、惡性腫瘤、食管裂孔疝、賁門失弛緩癥、主動脈食管瘺、氣管食管瘺、嚴重的高血壓病等；⑥特殊治療：心肌梗死溶栓后、心房纖顫射頻消融術后、血液透析、干細胞移植等；⑦食管內動靜脈發育異常，某些遺傳性肌病[4]。該病由1957年Williams報道1例自發性食管血腫[5]，1968年Marks和Keet也有報道1例，隨著胃鏡及CT檢查等措施的普及，文獻報道增多，該病的認識度增加，可以早期診斷、早期治療。血腫部位可位于食管的任何部位，主要好發于食管下段，且為多灶性[6]。血腫多發生于食管黏膜下層，主要原因為該層由疏松結締組織形成，有豐富的血管及淋巴管，其發生機理不明，多數學者認為是食管粘膜層與固有肌層撕裂、分離，出現其間的血管撕裂形成壁內血腫，在食管蠕動及重力等影響下蔓延擴大，嚴重時出現全食管壁內血腫。

鑒別診斷時，出現持續性胸骨后疼痛時需與夾層動脈瘤、心肌梗塞、肺動脈栓塞相鑒別，進行性吞咽困難需與食管癌相鑒別。胸部CT、增強CT、核磁、消化道造影等放射線檢查及胃鏡、超聲胃鏡等內鏡檢查均可對食管壁內血腫做出診斷。本例患者完善胃鏡、胸部增強CT、心電圖等檢查排除上述原因。

診斷IEH時可借助胃鏡、消化道造影、胸部CT等檢查，上述檢查方式方便、非創傷性，可以很好的輔助做出正確的診斷。①消化道造影的特征性表現為食管內壁局限性半圓形軟組織密度的充盈缺損、邊緣光滑，如果造影劑進入血腫內呈液-造影劑平面[7]；②胸部 CT 檢查具有速度快、成像迅速、無創傷性等特點，直觀顯示食管管壁的血腫，表現為同心圓或偏心性的食管壁增厚，對血腫與周圍其他器官、組織的關系也能有很好的顯示，增強CT可以更好的顯示器官間界限及血供情況[8]。還可根據血腫的密度評估血腫形成的時間，密度越低提示血腫形成的時間越長[9]；③胃鏡檢查特征性表現為：食管管腔內可見與食管縱軸平行的條形、藍紫色的囊狀黏膜下隆起，表面不光滑，甚有嚴重者可阻塞食管腔致食管管腔狹窄。在IEH早期及急性期，胃鏡檢查及活檢可引起血腫加重或血腫出血，如診斷考慮壁內血腫時，盡量不取活檢[10]；④超聲內鏡檢查有助于區分實體瘤、囊腫或血管壁內血腫，并可探知血腫深度、范圍，對食管血腫的診斷是一種有益的補充診斷，主要鏡下表現為混合回聲伴低回聲的瘤樣病變，表面略不規則。

該病例行胃鏡檢查見食管粘膜光滑，未見藍紫色改變，食管管腔變窄，超聲下食管固有肌層不均勻增厚，并可見回聲不均勻瘤樣改變。胸部CT下呈團塊狀軟組織影，范圍大，密度不均勻。結合病史，診斷食管壁內血腫可能性大。但異常增高的多項腫瘤標記物結果，提示不能完全排除惡性腫瘤的可能，如惡性度極高的腫瘤。

食管血腫一般不累及肌層[11]，且食管粘膜修復迅速，治療上以內科治療為主[12]，方法包括禁食、抑酸、抗感染、止血、停用抗凝藥物、鎮痛、靜脈或腸內營養管鼻飼等，有活動性出血時可以應用內鏡下鈦夾封閉出血點，經2-4周內科治療后，80%患者可治愈[13]，但患者合并有基礎疾病時，死亡率可達到7%-9%[14]。出現嚴重并發癥如食管血腫壓迫氣道致呼吸困難、消化道出血致大量嘔血、血腫破潰出現大量血胸、血腫出現后縱隔膿腫時，或經內科治療效果不佳、癥狀加重時，可以行手術治療。當出現食管穿孔后患者死亡率可達到10%-20%。因此在同時懷疑存在食管癌需行內鏡下活檢時需避免出現穿孔，加重出血[15]。有報道 EIH 并發食管壁間感染后行部分食管切除、消化道重建術及血腫破裂致大出血行介入治療止血的報道[16-17]，更嚴重的病例包括EIH 繼發感染[18]、穿透性主動脈潰瘍繼發 EIH 死亡病例的報道[19]。

腫瘤標記物CA125是用卵巢漿液性囊腺癌細胞免疫小鼠并與骨髓瘤細胞雜交得到的單克隆抗體，在卵巢癌診斷具有特征性意義，且在乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸癌也有高表達。同時在盆腔良性腫瘤及妊娠早期也有表達升高。神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，存在于神經組織和神經內分泌組織中。NSE在腦組織細胞的活性最高，外周神經和神經分泌組織的活性水平居中，最低值見于非神經組織、血清和脊髓液。它被發現在與神經內分泌組織起源有關的腫瘤中，特別是小細胞肺癌(SCLC)中有過量的NSE表達，導致血清中NSE明顯升高。因NSE是一種神經細胞分泌的蛋白質酶，通常存儲在神經細胞中，當發生神經細胞損傷時，便會釋放到血液中。有報道CA125及NSE在結核性胸膜炎時增高明顯，但未見本病例中所示超過測量值[20]。CA199是一種由消化道腫瘤分泌的糖類抗原，其表達量在腫瘤組織中含量較高，當食管腫瘤細胞數增多時，分泌的糖類抗原也會相對增高。同時有報道CA19-9和機體的炎癥反應有關，血清中其數值升高可能發生在各種良性疾病中，如膽囊結石病、慢性胰腺炎、肝炎、肝硬化、腎功能衰竭、十二指腸潰瘍、胃息肉、結腸息肉和腎囊腫[21]。CA199與食管癌、胃癌、結直腸癌等消化道腫瘤其血清水平升高，但缺乏特異性證據來診斷食管癌。有報道，將血清SCC、CEA、CA199、CA125和CA50等標記物全部陽性時，食管癌的診斷特異性可達到100%[22-23]。

有1例病例報道中提到急性膽管炎時CA199異常升高的機制可能為膽道阻塞后凝結的CA199從膽汁滲漏到血液循環中，或暴露于膽道壓力升高的受刺激膽管細胞產生的CA199可能增強，且炎癥過程誘導膽管上皮和膽囊粘膜CA199生成增強[21]。

同時看到本病例中食管壁內血腫致部分食管壁張力增高明顯，影響局部食管壁張力過大，促使炎性細胞因子分泌是否可能引起CA125、CA199，腫瘤標記物增高原因不明，未見文獻報道及研究闡述原因，需要進一步行動物實驗或與類似病例對比找到共同處，尋找原因。而NSE增高可能和食管部分神經受壓致缺血后損傷所致。在解除食管血腫后，腫瘤標記物迅速降低，術后半年時已恢復至正常，表明食管壁內血腫引起腫瘤標記物異常增高，但機制不明。