中醫藥防治癡呆的新思維
——網絡藥理學

陳慧澤，孟勝喜

癡呆是一種認知、行為和心理癥狀的綜合征，包括記憶喪失、推理和溝通問題以及損害日常活動能力的人格變化[1]。晚期癡呆病人喪失獨立生活能力，且多伴精神行為癥狀[2]。癡呆主要分為：阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)和血管性癡呆(vascular dementia，VD)[3]。網絡藥理學是一門采用網絡方法對藥物與疾病和靶點之間“多成分、多靶點、多途徑”協同作用關系進行分析的藥理學分支學科，是藥物通過作用于多個靶點實現自身的藥理作用，減少毒副反應的研究方法[4]。其核心理念與中醫藥“安全、有效”的重要觀念相吻合，具有整體性和系統性，這與中醫整體觀念與辨證論治相一致。因此，中醫藥與網絡藥理學技術相結合將為中醫藥防治癡呆提供新思路。

1 單味中藥

1.1 三七 孫天賜等[5]采用中藥系統藥理學分析平臺發現三七可能作用于乙酰膽堿酯酶、α7神經元尼古丁乙酰膽堿受體、毒蕈堿型膽堿受體M2、絲氨酸水酶丁膽堿酯酶、脂蛋白E靶點，通過膽堿能突觸、神經活性配體-受體相互作用等通路治療AD。

1.2 五味子 諾卡酮在體外可通過抑制一氧化氮(NO)的產生，增強抗氧化酶活性，上調抗氧化和抗凋亡蛋白的表達從而發揮與鈣信號通路相關的抗凋亡作用。Liu等[6]通過化合物靶網絡證實(E)-9-異丙基-6-甲基-5，9-癸二烯-2-1，1 -苯基-1，3-丁酮、諾卡酮和苯基-2-丙酮為五味子的主要化學成分，五味子可通過鈣信號通路調控神經元凋亡而發揮抗AD作用。

1.3 山茱萸 Qu等[7]通過網絡藥理學發現熊果酸、茴香醚和谷甾醇可能是山茱萸治療AD的主要活性成分，山茱萸可通過絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)等信號通路調控β淀粉蛋白沉積、凋亡、自噬及炎癥反應、氧化應激，從而治療AD。

1.4 巴戟天 姜振遠等[8]通過網絡藥理學發現巴戟天治療AD的有效成分16個和有效靶點26個，分析發現巴戟天主要通過對神經遞質、離子通道等的調控發揮抗AD作用。

1.5 石菖蒲 吳林等[9]通過網絡藥理學從石菖蒲中發現作用于VD的3個活性成分和25個靶點，主要核心基因有半胱天冬酶3(CASP3)、MAPK8、雄激素受體(AR)、轉錄因子p65(RELA)等，可能通過流體剪切應力與動脈粥樣硬化通路、PI3K/Akt信號通路、白細胞介素(IL)-17信號通路、MAPK信號通路等來發揮治療VD的作用。

1.6 肉蓯蓉 陳靜等[10]通過網絡藥理學方法從肉蓯蓉中篩選出4個有效成分，通過調控與VD相關的基因[主要有IL-6、血管內皮生長因子A(VEGFA)、表皮生長因子受體(EGFR)、CASP3、原癌基因(MYC)、細胞周期蛋白D1(CCND1)等]來發揮治療VD的作用。這些基因主要影響炎性因子、細胞因子等分子水平，調控流體剪切應力與動脈粥樣硬化、轉化生長因子(TGF)、PI3K/Akt、細胞凋亡等信號通路。

1.7 中華青牛膽 中華青牛膽是中國青藏高原防治AD等疾病的有效藥物。Zhou等[11]通過網絡藥理學和分子對接的方法從中華青牛膽篩選出105個化合物和38個靶標，主要活性化合物包括生物堿小檗堿、醋酸金酰胺、酰胺類n-對香豆基胺、反式丁香苷、苯丙類3-脫乙-菲利林，體外檢測結果表明，所測化合物能明顯提高被a25-35損傷的PC12細胞和原代海馬神經元的存活率，并抑制其凋亡；蛋白印跡法(Western Blot)結果顯示，中華青牛膽對PI3K和Akt蛋白表達有明顯影響，中華青牛膽主要通過影響炎癥和膽堿能功能來防治AD。

1.8 青皮 王騰華等[12]采用氣質聯用技術(GC-MS)和網絡藥理學法分離并鑒定出青皮揮發油關鍵成分10個和AD關鍵作用靶點21個，可能通過鈣信號通路、神經營養素信號通路以及癌癥信號通路等發揮防治AD的作用。

2 中藥藥對

2.1 黃芪-女貞子 陳博威等[13]通過網絡藥理學方法發現黃芪-女貞子藥對有效成分21個(黃芪甲苷、齊墩果酸、槲皮素、木犀草素等)和關鍵基因41個[Akt1、IL-6、CASP3、IL-1β及MAPK1等]，主要通過改善炎癥反應和細胞凋亡等病理過程來發揮作用。

2.2 石菖蒲-川芎 黃斌等[14]運用網絡藥理學篩選出石菖蒲-川芎藥對活性成分10個和與AD疾病相關的51個靶點，主要通過增加突觸的功能、抑制淀粉樣蛋白的生成與Tau蛋白的過度磷酸化、降低抑制性神經遞質釋放以及增強膽堿能系統功能來發揮治療AD的藥理作用。

2.3 人參-茯苓 徐甜等[15]利用網絡藥理學方法篩選出人參-茯苓藥對28個活性成分(人參22個、茯苓6個)和89個藥物靶點，發現其治療AD可能與神經活性配體-受體相互作用、鈣信號通路、膽堿能突觸等信號通路有關。

3 中藥復方

3.1 四君子湯 張運輝等[16]借助網絡藥理學分析發現四君子湯的7個AD作用關鍵靶點，主要通過調控細胞凋亡、炎癥反應、氧化應激反應、自噬、胰島素代謝等機制來防治AD。

3.2 開心散 程美佳等[17]基于網絡藥理學分析得出開心散中與AD相關的化學成分47種和靶點443個，關鍵基因有Akt1、MAPK14、MAPK8、核受體視黃酸X受體α(RXRA)、內皮素1(EDN1)和糖皮質激素受體基因(NR3C1)等，可能通過精氨酸生物合成、神經活性配體-受體相互作用、鈣信號通路、環磷酸腺苷(cAMP)信號通路、IL-17信號通路等發揮治療AD的作用。

3.3 瓊脂膏 You等[18]通過網絡藥理學得出腺苷酸環化酶抑制G蛋白偶聯乙酰膽堿受體信號通路是瓊脂膏防治AD關鍵的生物學過程，受17個直接靶點同時調控，京都基因與基因組百科全書(KEGG)通路富集分析發現PI3K-Akt信號通路、肌動蛋白細胞骨架調控通路和胰島素抵抗通路與瓊脂膏防治AD密切相關。

3.4 不老丹 Ren等[19]通過網絡藥理學從中藥不老丹中篩選出12種有效成分，確定了14個核心目標靶點，富集分析顯示這些重要的靶點大多參與多種生物過程，包括細胞凋亡、炎癥反應和細胞調節周期。

3.5 當歸芍藥散 Wu等[20]通過網絡藥理學發現了當歸芍藥散的9個抗AD的關鍵成分，并通過子網絡驗證了其對AD的協同作用，網絡藥理學分析顯示，當歸芍藥散可能調節與AD發病相關的多種生物學途徑，如氧化應激和炎癥反應過程。

3.6 清心開竅方 Wang等[21]采用網絡藥理學分析方法研究清心開竅方的有效成分、可能的治療靶點及與AD相關通路，此外，使用了從新生大鼠中提取的淀粉樣-25-35肽和原代海馬神經元細胞建立AD細胞模型，研究結果表明，清心開竅方可以保護海馬神經元形態，提高細胞活力，提高抗凋亡蛋白的表達，降低促凋亡蛋白的表達，并且25 mg/mL清心開竅方通過抑制p38 MAPK活性對神經元凋亡的抑制效果最好。總之，清心開竅方通過p38 MAPK通路發揮抗凋亡作用。

3.7 七福飲 李妍芃等[22]應用中藥系統藥理學研究篩選出七福飲中山柰酚、β-谷甾醇、豆甾醇等活性成分106個，Akt1、腦源性神經營養因子、胰島素、MAPK3、腫瘤蛋白p53等AD相關靶點369個，七福飲可能通過多巴胺能突觸、cAMP信號通路、IL-17信號通路等來減輕神經元損傷從而發揮治療AD的作用，七福飲可通過多成分、多靶點、多通路治療AD[23]。

3.8 加味七福飲 An等[24]對加味七福飲進行了全面的化學分析和基于網絡的藥理學分析，提示加味七福飲可能通過抗炎、干預神經元凋亡、抑制氧化應激產物和調節tau蛋白磷酸化等途徑發揮抗AD的作用。

3.9 天絲飲 胡安娜[25]通過網絡藥理學方法分析得到天絲飲中與AD相關的成分203種，篩選后得到13種(巴戟天8種，菟絲子5種)。AD、炎癥、衰老相關的靶點有前列腺素內過氧化物合酶(PTGS)2、Akt1、磷脂酰肌醇-3激酶調節亞基1(PIK3R1)、磷脂酰肌醇激酶3催化亞單位(PIK3CA)、胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)、缺氧誘導因子1α(HIF1α)、酪氨酸蛋白激酶-2(PTK2)等，候選靶點主要富集在內分泌抵抗通路。

3.10 遠志散 Qiang等[26]采用網絡藥理學技術分析出遠志散各味中藥共有180種化學成分作用于AD靶標，其作用靶標包括3個關鍵靶標(環氧酶-2、毒蕈堿型乙酰膽堿受體M1、毒蕈堿型乙酰膽堿受體M2)及1個重要靶標(乙酰膽堿酯酶)，可能通過乙酰膽堿受體信號通路、突觸傳遞的負調節等生物過程治療AD。

3.11 柴胡疏肝散 王穎[27]運用整體藥效學、系統生物學和網絡藥理學的研究思路和技術分析得出柴胡疏肝散可能通過CASP3和MAPK1靶點對氧化應激、氧化磷酸化、Tau磷酸化、凋亡等通路防治AD。

3.12 清熱解毒方 Li等[28]通過網絡藥理學探討常用的7種清熱解毒中藥治療AD的可能機制，結果表明，PTGS1、IL-6、CASP3和VEGFA是預測的關鍵基因靶點，其中IL-4、IL-13信號通路、雌激素受體(ESR)介導的信號通路、核外雌激素信號通路是與7種中藥相關的重要通路，清熱解毒方中7種中藥抗AD的機制可能與抗炎有關。

4 中藥注射液

李嘉鵬等[29]通過網絡藥理學篩選出參麥注射液19個可能活性化合物，紅參中化合物人參皂苷 Rf作用于細胞色素P4503A4酶(CYP3A4)，β-欖香烯作用于L-型電壓依賴性鈣離子通道α1D亞基(CACNA1D)，麥冬中化合物豆甾醇作用于CACNA1D、核受體亞家族C組成員2(NR3C2)、IL-1β，麥冬二氫高異黃酮E作用于多巴胺2型受體(DRD2)，尿苷作用于一氧化氮合酶1 (NOS1)。20個靶基因主要集中在電壓門控鈣通道、細胞質膜，另外，參麥注射液主要靶基因和幾種治療VD的西藥作用靶基因有部分重疊，所以其可應用于VD的治療。

5 中藥有效成分

5.1 α-芒果素 α-芒果素是從芒果果殼中提取的天然黃酮，由于其細胞毒性活性和相對較低的效力，使用α-芒果素治療AD受到限制。需要對其化學結構進行修飾，以降低其細胞毒性，提高其對AD的治療潛力。為此，Chen等[30]合成16α-M氨基甲酸酯衍生物，結果表明，16α-M氨基甲酸酯衍生物(AMG-1)可在單分子、多靶點的作用下明顯改善AD模型大鼠的神經系統改變和行為缺陷，并在AD模型大鼠中驗證了AMG-1清除海馬區淀粉樣蛋白的能力。

5.2 杜仲植物雌激素類成分 王晶等[31]通過網絡藥理學發現，白樺脂醇、黃芩素、染料木黃酮3個植物雌激素類成分50個體內靶點，其中核心靶點6個，通過調控炎癥反應、氧化應激反應及細胞神經元代謝來防治AD。

6 結 語

網絡藥理學可以從生物分子網絡結構和功能出發，構建“活性成分-作用靶標-疾病”的藥理網絡，結合蛋白組學、代謝組學等高通量技術，為中藥研究與創新提供實踐基礎和有效途徑。基于系統生物學和網絡理論的網絡藥理學被用于研究“化合物-蛋白質/基因-疾病”之間的網絡關系，從“多成分、多靶點、多通路”角度深入揭示中藥及中藥復方的作用機制，從蛋白質分子和基因水平明確生物系統、藥物和疾病之間的復雜關系[32]。

中醫藥具有成分多、作用靶點多和作用途徑復雜等特點，方劑配伍更是遵循“君、臣、佐、使”的組方原則，在以“人”為核心的整體觀指導下，從整體與局部關聯的角度出發，通過藥物中有效成分的體內代謝，實現藥物對機體的系統調控。網絡藥理學的整體性、系統性和注重藥物間相互作用的特點與中醫藥學的基本特點相吻合，符合中醫藥對疾病本質的認識[33]。因此，運用網絡藥理學研究中醫藥防治癡呆將是今后發展的一個重要方向。

網絡藥理學不僅可以運用于藥物治療疾病的活性成分和作用機制研究，還可以運用于已知藥物篩選活性成分和作用靶點及通路，從而發現藥物的新適應證和相關作用機制，為復雜疾病篩選合理的藥物進行配伍、靶向設計研究提供依據[34]，也為新藥研發節約大量成本和時間。總之，網絡藥理學為研究中藥治療或預防癡呆提供了新思路，采用網絡藥理學計算與實驗驗證相結合，是一個比較前沿的研究方向。