從“正虛伏毒”角度分析惡性腫瘤

王藍康，遲文成，鄒香妮，周云波，姜家康*

（1.黑龍江中醫藥大學，哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，哈爾濱 150040）

根據GLOBOCAN2018顯示[1]，我國癌癥的發病率、死亡率逐漸上升，現已超過全球平均水平。中醫藥治療惡性腫瘤歷史悠久，近代醫家銳意創新，如周仲瑛教授倡導“癌毒論”[2]，認為癌毒依附于痰瘀，在人體至虛之處滋生；郁存仁教授提倡“內虛理論”[3]，認為正氣虧虛是惡性腫瘤發病根本原因；孫桂芝[4]認為惡性腫瘤起病隱匿、伏而后發、纏綿難愈、病情深重等致病特點與“伏毒”相符等。基于以上思路，筆者通過臨床觀察認為惡性腫瘤整個發病過程具有“伏毒”的病理特性，且正虛、伏毒作為致病兩方面缺一不可，因此提出惡性腫瘤發病的核心病機是“正虛伏毒”，現從傳統醫學和現代生物學兩個角度剖析“正虛伏毒”，以期為臨床治療提供借鑒。

1 中醫學

1.1 伏毒的淵源及定義 《傷寒論》提出“伏寒化溫”[5]，明末清初，伏氣思想不僅包含單一“伏寒化溫”理論，晚清著作《伏邪新書》云：“六淫皆可伏氣”“感六淫而不即病，過后方發者謂之曰伏邪；已發者而治不得法，病情隱伏，亦謂之曰伏邪；有初感治不得法，正氣內傷，邪氣內陷，暫時假愈，后仍復發作亦謂之伏邪；有已發治愈，而未能盡除病根，遺邪內伏后又復發亦謂之伏邪”[6]，自此伏氣學說擴展到內傷雜病范疇。周仲瑛提出“伏毒”觀點[7]：“伏毒”是由內外多種致病毒邪潛藏周身，既具備隱匿難查、發時始覺的“伏邪”特點，又具備毒性峻猛，病情危重的“毒邪”特點，與惡性腫瘤臨床特征不謀而合。

1.2 “伏毒”的形成 伏毒既可因外感產生，也可因內傷產生[7]，由外感產生的“伏毒”，主要因外感六淫，也可間雜戾氣，當外感病邪侵入人體時，若正氣不足以驅邪于外，外感病邪便伏藏于體內，消耗精血，待邪勝正衰或遇誘因引觸時發病。由內傷產生的伏毒，主要因久病體虛、情志不暢、勞逸過度、飲食失節致使臟腑功能失常，氣血津液運行障礙生成痰、濕、瘀、熱等病理產物，相互交雜，久蓄不解，轉釀為熱毒、濕毒、痰毒、瘀毒深伏體內[8]，耗傷精血以自養，當正邪平衡被打破時發病。內生外感之“伏毒”可以相互引觸、交互錯雜。

1.3 “正虛伏毒”是腫瘤發病的基本病機 《素問》曰：“正氣存內，邪不可干”由此可見正虛為起病的基礎，邪氣為起病的重要條件[9]。外毒侵襲，內毒釀生，正氣難以將其祛除，伏毒亦難損正發病，正邪勢均力敵，此時處于疾病早期，癥狀不明顯，邪毒伏藏于內，伏毒依靠體內氣血津液而自養，同時暗耗正氣，損傷臟腑，一旦毒盛鴟張，正氣潰敗，此時病情兇險，處于惡性腫瘤晚期階段，病人生存期迅速縮短[10]。

1.4 伏毒發病特點

1.4.1 隱匿 惡性腫瘤發病過程具有隱匿性，早期進展緩慢缺乏臨床表現，由不典型增生到癌變到出現原發病灶可經過十數年之久，在此過程中毒邪在體內蘊蓄不解，至邪勝正衰，暴戾之性盡顯，此時外部癥狀始現，已于疾病中晚期。

1.4.2 兇戾 “伏毒”久羈，蘊蓄力量暗耗正氣，晚期由于伏毒鴟張、正氣潰散，毒邪彌漫，出現全身轉移，病情急劇惡化，體現出伏毒兇戾的特征。惡性腫瘤晚期階段患者生存期迅速縮短，出現全身惡病質且病情不可逆。

1.4.3 糾纏 早期惡性腫瘤經根治術后影像學病灶消失，但間隔一段時期后會出現腫瘤的復發轉移，因“伏毒”病性多端、病位廣泛，可伏于人體五臟六腑、四肢經絡、腦脈骨髓，正氣難以將“伏毒”祛除，毒留難凈，伺機而發，愈發愈重。惡性腫瘤糾纏難愈的致病特點加大了臨床治療難度。

1.4.4 消耗 “伏毒”潛于人體并非靜止不動，其暗耗機體精血以自養，逐漸損害臟腑功能，生成痰、濕、瘀、熱等，惡性腫瘤的持續存在的同時暗耗人體精微物質，伏毒從氤氳至彌漫到鴟張，正氣由充足至虧虛到潰敗，最終正潰毒猖。

1.4.5 復雜 “伏毒”的形成既可因外感六淫病邪伏藏體內，也可因內傷致病理產物在體內積聚，轉釀為毒。內生、外感之毒邪也可以相互引動。“伏毒”不僅病因錯雜，且病位廣泛，毒邪可以伏藏于周身，至虛之處便是毒邪伏藏之處，體現了“伏毒”致病陰陽錯雜，虛實相交，多臟并病。

2 現代醫學

2.1 中醫“正虛”的生物學依據

2.1.1 免疫衰老與正虛 免疫衰老包括免疫器官及免疫細胞的衰老[11]。樹突狀細胞能夠吞噬腫瘤細胞，起到免疫防衛、監視作用，但隨著衰老會出現樹突狀細胞數量減少、功能障礙，其分泌的TNF-α、IL-6、TLR等炎性因子水平下將[12]。研究發現，老年人NK 細胞自發性細胞毒性能力明顯下降，NK 細胞功能下降會導致疾病發病率、死亡率上升。免疫衰老會因免疫監視、清除能力下降導致腫瘤發生，免疫衰老從生物學角度解釋了隨年齡增長腫瘤高發的原因，與中醫所述“癌發四十以上因正氣虛”相照應。

2.1.2 免疫編輯與正虛 免疫編輯假說核心思想是免疫系統不僅起到抗腫瘤作用，也可以在與腫瘤細胞對抗的過程中選出適應免疫微環境的惡性程度更高的腫瘤細胞，從而起到促腫瘤作用。免疫編輯包括免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸三個階段[13]，平衡期免疫系統與腫瘤細胞相互制衡，平衡被打破后，此時的腫瘤細胞經過免疫塑造，已不受免疫系統制約會發生免疫逃逸，病情將迅速惡化。與中醫所講正邪相持，伏毒依靠氣血津液而自養，暗耗正氣，損傷臟腑，一旦毒盛鴟張，正氣潰敗相一致。因此，在治療上，應在扶正的同時加入引經藥可以更好的作用于病灶周圍[14]。

2.2 中醫“伏毒”的現代生物學依據

2.2.1 炎—癌轉變與伏毒 炎癥是機體對感染及組織損傷產生的一種應對機制，是最常見最重要的基本生理病理過程之一。非可控性炎癥是由于致炎因素連續、低強度刺激，使得炎癥反應持續存在、無法消退[15]，例如：感染乙型、丙型病毒性肝炎與肝癌，感染幽門螺旋桿菌與胃癌，HPV 與宮頸癌，潰瘍性結腸炎與結腸癌，反流性食管炎與食管癌等。炎性微環境會導致細胞惡變，惡變的細胞能維系炎性微環境，使炎癥無法消退[16]。中醫伏毒理論認為，伏毒必附著痰瘀，與痰瘀相合而生癌腫，腫瘤的生成進一步阻礙津、血運行助長痰瘀之勢，產生適宜腫瘤生長的微環境[17]，非可控性炎癥誘導腫瘤生成，腫瘤生成后亦可維系非可控性炎癥促進腫瘤侵襲、轉移，由此可見伏毒理論與炎癌轉化本質相同。

2.2.2 隱匿腫瘤細胞與伏毒 隱匿腫瘤細胞指的是存在于癌癥患者體內但影像學無法顯像的腫瘤細胞，對腫瘤復發、轉移有重要意義。此類細胞未發病或復發轉移前具有隱匿難查、伺機發作的特點，一旦正氣不足就會發病，其特點與“伏毒”相似，成為腫瘤治療的瓶頸。

2.2.3 循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）自原發灶脫落進入血液，對癌癥復發轉移起關鍵作用。法國學者在168 例COPD 患者研究過程中，發現5 例存在CTCs，經過長期隨訪，5 例患者均在1～4 年內經病理診斷為肺癌，說明CTCs 符合“伏毒”“伏而不覺，發時始現”的特征。董昌盛等[18]對114 例 NSCLC 術后患者進行研究，發現CTCs 陽性檢出率達 93.86%，早期患者CTCs 表達更高。惡性腫瘤經西醫治療后，實體瘤雖已清除，但還會在原位或遠處出現腫塊，認為與存在現有技術不能發現的微小病灶以及血液中潛伏的CTCs 有關[19]，FDA 已將CTCs作為部分惡性腫瘤的早期診斷、療效評價、預后指標[20]。由此可見CTCs 與伏毒：正氣盛時潛藏臟腑、血脈、骨髓，正氣虛則出而為病的致病特點相吻合。

2.2.4 腫瘤休眠細胞 腫瘤休眠細胞是指惡性腫瘤經西醫治療后，未被清除干凈、殘存的病灶或腫瘤細胞，一段時間內較穩定，但可在數年后出現病灶，發生復發轉移[21]。腫瘤生長并非緩慢、穩定有規律可循的過程，而是腫瘤細胞長期處于休眠狀態，被激活后快速增殖導致病情急劇惡化。一些經過強效抗癌治療的晚期癌細胞會通過自噬[22]，皺縮到一種可逆的休眠狀態從而持續存活多年并最終再生長。在腫瘤休眠期，免疫系統與腫瘤細胞互相制衡，免疫系統能約束腫瘤細胞但不能將其清除。此外，一些器官移植術后接受免疫抑制治療的患者[23]，在其體內會發現供體來源的腫瘤病灶，這一現象說明未體檢到腫瘤的供體，實際存在免疫控制下的腫瘤休眠細胞，在應用免疫抑制劑后腫瘤休眠細胞失去制約力量快速生長[24]。休眠腫瘤細胞的這種長期存在于人體且“伏而不顯”的特點與伏毒完全相符。

2.2.5 腫瘤干細胞（cancer stem cell，CSCs）腫瘤干細胞具有很強的更新、分化能力，被認為是腫瘤起源之處。盡管有90%腫瘤細胞會自原發灶發生轉移，但最終僅0.02%的腫瘤細胞形成明顯轉移灶，其中主要是CSCs[25]。微環境穩定CSCs 則處于靜止狀態，受微環境刺激時CSCs 被活化、增殖形成轉移灶。由于CSCs 處于G0期因此對常規放化療耐藥[26]，因CSCs缺乏特異性表型因此對免疫治療耐藥，由于CSCs 此類特性使其在抗腫瘤治療中存活下來，可潛伏于臟腑經絡、四肢百骸，待機體正虛之時伺機而動，正盛之時伏而為毒。

3 討論

《醫宗必讀》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之[27]。”由此可見，正虛是發病的基本條件，在正氣不足基礎上因內生外感產生伏毒，正氣不足以戰勝伏毒，伏毒潛藏于周身，伏毒在與正氣制衡的過程中逐漸消耗正氣，必然導致正虛。同時手術、放化療等西醫治療也較大程度損傷正氣，最終導致臟腑虧虛、陰陽失衡無法發揮正常抗病能力。同時由于正氣虧虛無力推動津、血運行，導致血凝為瘀、津凝為痰，痰瘀為伏毒生長轉移創造了良好的環境，同時痰瘀作為致病因素會損害臟腑功能，臟腑功能的破壞會導致氣血生成減少。“正虛”主要與現代醫學免疫衰老、免疫逃逸、免疫編輯等相對應，代表制約毒邪的能力。

伏毒為腫瘤發病關鍵因素，伏毒因內生或外感產生，在體內與痰瘀相搏結，留著于至虛之處，依靠體內氣血津液等精微物質以自養，同時影響臟腑功能，使氣血津液不能正常化生，轉變為適于腫瘤生長的病理產物。早期惡性腫瘤經根治術后，影像可見病灶消失，但在數年后出現復發轉移，因體內存在循環腫瘤細胞等“伏毒”不能被清除干凈，遺留疾病夙根可待時而發。伏毒伏藏于周身各處，因臟腑功能被破壞，濕熱痰瘀等病理產物可產生于各處，此時人體微環境逐漸被破壞，逐漸演變為適宜腫瘤生長的惡性微環境，濕熱痰瘀可與伏毒相搏結于各處，出現晚期惡性腫瘤的廣泛復發轉移，此時正邪力量平衡被打破，正氣在長期與伏毒抗衡的過程中逐漸被消耗，而伏毒在此過程中力量逐漸壯大，如此惡性循環，最終失去制約伏毒的力量，致毒盛正潰，病情迅速惡化。“伏毒”與現代醫學慢性非可控性驗證、腫瘤干細胞、循環腫瘤細胞、休眠腫瘤細胞致病機理相同，與腫瘤形成、復發、轉移息息相關。

4 結語

“正虛伏毒”病機理論的提出，既重視發病本質—正虛，也重視發病關鍵因素—伏毒，體現了中醫理論對腫瘤發病機理認識的全面性，同時我們通過對“正虛伏毒”現代生物學病機的探討，在細胞層面闡述中醫理論，賦予了“正虛伏毒”觀點科學內涵，有助有創新中醫腫瘤學病因病機理論，為臨床治療提供新思路。