壞疽性膿皮病診療研究進(jìn)展

馮塵塵 楊轉(zhuǎn)花 李高潔 李 薇

1四川大學(xué)華西醫(yī)院門診部，成都，610041;2四川大學(xué)華西護(hù)理學(xué)院，成都，610041;3成都市第二人民醫(yī)院皮膚性病科，成都，610041；4四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚科/四川大學(xué)華西醫(yī)院罕見病診療與研究中心，成都，610041

壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum，PG)是一種非傳染性、潰瘍性、中性粒細(xì)胞性皮膚病，由中性粒細(xì)胞功能障礙引發(fā)的以皮膚破壞性潰瘍?yōu)樘卣鞯难仔苑磻?yīng)性皮膚病，其特點(diǎn)是疼痛、無菌潰瘍、常發(fā)生在下肢和軀干[1，2]。PG與一些基礎(chǔ)疾病和炎性疾病相關(guān)，如炎癥性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血清陰性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎和血液學(xué)疾病包括脯氨酸血癥，尤其是免疫球蛋白A以及急性粒細(xì)胞白血病等中性粒細(xì)胞性惡性腫瘤有關(guān)[3]。最新研究顯示，一些藥物如抗甲狀腺藥物、異維A酸、生物制劑、酪氨酸激酶抑制劑、集落刺激因子類等也可誘導(dǎo)PG的發(fā)生，這類PG被稱為藥物相關(guān)性PG[4](表1)。臨床中PG容易被誤診為難愈合性潰瘍而用清創(chuàng)術(shù)進(jìn)行治療，而清創(chuàng)術(shù)會導(dǎo)致病變的擴(kuò)散惡化，因此臨床工作中正確診斷PG對于疾病的治療和預(yù)后十分重要。本文對國內(nèi)外PG的研究進(jìn)展及創(chuàng)面處理進(jìn)行綜述，旨在為PG的臨床診斷與治療提供參考依據(jù)。

1 PG病理生理學(xué)機(jī)制

PG的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但是目前研究指出PG與中性粒細(xì)胞功能障礙、免疫功能失調(diào)、遺傳易感性等有關(guān)，以上構(gòu)成了PG發(fā)病機(jī)理的理論基礎(chǔ)。藥物相關(guān)性PG的病理生理學(xué)機(jī)制除了上述三種機(jī)制，還與角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡和表觀遺傳修飾以及藥物誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞的低甲基化和干擾素的增加密切相關(guān)[5]，部分藥物可導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡和損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)從凋亡的細(xì)胞中釋放，DAMPs激活先天免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致已經(jīng)感染的皮膚發(fā)生炎癥反應(yīng)，細(xì)胞凋亡和炎癥的自我繼續(xù)循環(huán)可能導(dǎo)致PG樣皮膚損傷；有些藥物還可以誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞低甲基化和干擾素增加，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而形成了藥物性PG[6]。

2 流行病學(xué)特點(diǎn)

由于缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)，PG確切的發(fā)病率尚不夠明確。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，PG在任何年齡階段均可發(fā)生，發(fā)病率較低，歐美國家年發(fā)病率約0.3～1/105[7]。據(jù)英國一項(xiàng)大規(guī)模人口學(xué)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，PG的年發(fā)病率為0.63/105(95%CI0.57～0.71)，且PG的發(fā)病率隨年齡增長而升高，在20～70歲之間發(fā)病率最高，女性患者占59%[8]。最新研究表明PG在75～80歲之間以及更高的年齡段有高發(fā)現(xiàn)象，PG在兒童和青少年中很少見，只有4%的PG病例發(fā)生在兒童人群中，且女性比男性發(fā)病率高，男女發(fā)病比例為1∶3[9]。PG通常與炎癥性腸病、慢性盆腔炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、惡性血液病、惡性腫瘤、糖尿病和高血壓以及單克隆丙種球蛋白病等相關(guān)，有上述疾病的PG患者占PG患者的50%以上[10]。

3 PG臨床分型與表現(xiàn)

PG的臨床特點(diǎn)主要為病情進(jìn)展緩慢、呈潛行性發(fā)展、皮膚出現(xiàn)破壞性潰瘍損傷表現(xiàn)、局部表現(xiàn)為疼痛性改變[26]。按PG的臨床表現(xiàn)不同，可將其分為潰瘍型(約占85%)、大皰型、膿皰型、淺表肉芽腫型。典型的PG也稱為潰瘍性PG，病變主要表現(xiàn)為疼痛的金屬灰或紫藍(lán)色丘疹或膿包(“惡性膿包”)，膿包、丘疹邊緣及周圍伴有凸起的小紅斑，可演變?yōu)樽霞t色或紫色或金屬灰潰瘍或壞死性斑塊；大皰性或膿皰性PG的特征是病變表現(xiàn)為充滿液體的小皰或大皰，其特征與Sweet綜合征的淺表大皰變異相重疊，常見于面部和手臂，特別是手背；膿皰性PG是一種罕見的臨床變異，通常與其他類型的PG一起出現(xiàn)，膿皰在潰瘍前出現(xiàn)較常見，最常受累部位為四肢，其次是軀干，有極少研究在頭皮和陰莖發(fā)現(xiàn)膿皰型PG與其他類型的PG[27]；淺表肉芽腫型PG是一種罕見的變異，表現(xiàn)為單一或多個淺表、無癥狀的病變，邊界較整齊，進(jìn)展緩慢，相對無痛，大面積潰瘍較少見，而多是孤立的肉芽腫型，它們最有可能自動愈合，而且不會留下疤痕，主要累及軀干。PG的臨床分型并不是固定不變的，而是可以從一種分型過渡到另一種分型[28]。藥物性PG的臨床表現(xiàn)和分型與PG相同。

4 PG診斷與鑒別診斷

4.1 診斷工具 目前尚缺乏公認(rèn)的、有效的PG診斷標(biāo)準(zhǔn)。盡管早在1997年Von den Driesch就已提出PG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，多年來也不斷有專家提出關(guān)于PG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是這些診斷標(biāo)準(zhǔn)都不具有較高的特異性和敏感性，可能造成臨床上PG的漏診、誤診，同時(shí)也缺少對PG的系統(tǒng)性的評估，因此沒有得到臨床醫(yī)生的認(rèn)可。2019年Jockenh?fer[29]等人回顧性分析了60個PG患者的影像學(xué)資料和病理學(xué)檢查，開發(fā)了易于實(shí)施、臨床實(shí)用性強(qiáng)的診斷工具-Paracelsus評分(表2)。Paracelsus評分敏感度和系統(tǒng)性都較之前診斷工具高。

Paracelsus評分原則為：3個主要標(biāo)準(zhǔn)(滿足一個標(biāo)準(zhǔn)為3分，最高9分)、4個次要標(biāo)準(zhǔn)(滿足一個次要標(biāo)準(zhǔn)為2分，最高8分)和3個附加標(biāo)準(zhǔn)(滿足一個附加標(biāo)準(zhǔn)為1分，最高3分)，得分為所有分?jǐn)?shù)相加。Paracelsus評分≥10分表示很有可能發(fā)生PG，而<10分表示不太可能發(fā)生PG。Paracelsus評分系統(tǒng)是一種新穎、簡便、有效、實(shí)用的診斷工具，可以系統(tǒng)性地診斷PG，大大地提高了PG的臨床診斷效率，同時(shí)有利于臨床上收集和規(guī)范PG患者的臨床試驗(yàn)和研究中涉及到的診斷數(shù)據(jù)。

通過Paracelsus評分系統(tǒng)可以基本實(shí)現(xiàn)對PG的診斷，而對于藥物性PG則還需應(yīng)用Naranjo藥物不良反應(yīng)概率量表，對患者進(jìn)行準(zhǔn)確的評估、核查、排除，最后才能診斷為藥物性PG。Naranjo評分由20世紀(jì)80年代加拿大藥物學(xué)家Naranjo等首先提出，后經(jīng)改進(jìn)和完善而被廣泛應(yīng)用，該評分是由事先設(shè)置既定分值的l0個與藥物不良反應(yīng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)問題構(gòu)成，主要用于評價(jià)和確定藥物使用和藥物不良反應(yīng)的關(guān)系大小，Naranjo評分判定結(jié)果分為四級：不可能(≤0)；可能(1～4)；極有可能(5～8)；確定(≥ 9)[30]。

4.2 鑒別診斷 PG沒有特異性的血清學(xué)標(biāo)記，其組織病理學(xué)主要取決于PG的亞型和疾病的分期，具有非特異性[27，31，32]。因此使得PG的鑒別診斷較為困難。常見的需要與PG鑒別的疾病有血管閉塞或淤積、血管炎、惡性疾病的皮膚受累、原發(fā)性皮膚感染、外因性潰瘍、其他炎癥性疾病等[33]。Ahronowitz等[34]建議最基本的評估應(yīng)包括完整的病史、體格檢查和皮膚活檢(皮膚活檢應(yīng)包括潰瘍的活動邊界，并深入到皮下組織)，還需利用組織培養(yǎng)排除細(xì)菌、非典型性分枝桿菌和深部真菌感染[35]。而對于藥物性PG的識別更是臨床工作中的難點(diǎn)，在實(shí)際的臨床工作中，基礎(chǔ)性疾病誘發(fā)的PG已經(jīng)逐漸得到了重視，但是對于藥物引起的PG往往被忽視或誤診。在藥物性PG的診斷中，當(dāng)病人使用可以誘導(dǎo)PG的藥物時(shí)，醫(yī)生和護(hù)士不僅要密切觀察患者皮膚狀況還應(yīng)該提前做好相關(guān)預(yù)防知識的宣教，以防患者自行處理不當(dāng)造成大面積感染和潰瘍的擴(kuò)散，威脅生命。

5 PG治療

許多報(bào)道都闡明了各種治療方法，但目前尚無PG治療的共識。PG的治療目的是減輕創(chuàng)面的炎癥，促進(jìn)創(chuàng)面愈合、減輕疼痛及以最小副作用的方式控制相關(guān)基礎(chǔ)疾病。PG的治療總體上可分為全身治療和局部治療。眾多研究顯示，多模式聯(lián)合治療似乎比單一療法更有效[2]。對于藥物性PG，探明是何種藥物誘導(dǎo)的PG并立即停用此藥物，同時(shí)處理系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾病是非常重要的。藥物性PG的治療方案在停藥后和普通PG的治療方案基本相同，但是在治療藥物性PG時(shí)一定注意藥物配伍，以防引起副作用，加重病情。

5.1 全身治療 PG的全身治療目前主要為糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑。最為推薦的全身性治療藥物是糖皮質(zhì)激素，早期系統(tǒng)、足量的治療可阻止皮損進(jìn)展、快速控制炎癥和減少新皮損產(chǎn)生。其次是環(huán)孢霉素、他克莫司、腫瘤壞死因子抑制劑等[36]。PG患者疼痛十分劇烈，且疼痛隨病情嚴(yán)重程度變化，普通鎮(zhèn)痛藥無明顯效果，對基礎(chǔ)疾病進(jìn)行藥物控制后可以緩解疼痛。

5.1.1 糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑 糖皮質(zhì)激素是治療PG的一線藥物，可迅速緩解疼痛，促進(jìn)潰瘍愈合，常用的劑量為0.5～1mg/kg/d[37]，急性進(jìn)展期皮損用量推薦>80 mg/d，當(dāng)皮損的活動性被控制時(shí)為了避免病情反跳，可緩慢減量，當(dāng)上述劑量無效時(shí)可考慮使用甲潑尼龍沖擊治療，臨床目前推薦劑量1g/d,3～5d。環(huán)孢素通常以每日2～5 mg/kg的劑量給藥，或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用或在糖皮質(zhì)激素治療無效的情況下給藥[38]。

5.1.2 生物制劑與小分子藥物治療 生物制劑和小分子藥物治療是較新的PG治療方式。目前市面上有幾種不同的生物制劑如依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗等，在治療PG上有一定的療效，在目前所有可用的生物制劑中，只有英夫利昔單抗進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，但研究規(guī)模很小，只納入了30例患者[39]，其他相關(guān)研究亦主要來自案例報(bào)告，證據(jù)等級較低，小分子藥物治療相對較新，缺乏關(guān)于不良反應(yīng)和維持疾病緩解能力的長期數(shù)據(jù)，總體來說，未來靶向治療可能為治療PG的新方法[40]。

5.2 局部治療

5.2.1 局部藥物治療 在局部治療方案中，最常用的為糖皮質(zhì)激素，一般糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)應(yīng)用(常規(guī)量或沖擊劑量)、外用、皮損內(nèi)注射是本病最主要的治療方法, 如患者對此治療無反應(yīng)，應(yīng)考慮其診斷是否正確[41]。另外氯倍他索、他克莫司等可在個別小病變、非常輕微的疾病或全身治療禁忌癥的情況下發(fā)揮很好的療效，但研究表明，局部治療效果明顯低于全身藥物。推薦在急性活躍期、進(jìn)展期，優(yōu)先考慮使用系統(tǒng)藥物控制炎癥，穩(wěn)定期則重點(diǎn)關(guān)注創(chuàng)面處理。藥物性PG使用藥物治療時(shí)，應(yīng)該注意藥物反應(yīng)，密切觀察患者反應(yīng)[42]。

5.2.2 局部傷口治療

5.2.2.1 清創(chuàng)/手術(shù)治療 外科手術(shù)治療PG值得高度警惕，因?yàn)檫M(jìn)一步的組織損傷可能引發(fā)新的病變，并導(dǎo)致疾病的加重[43]。然而，在進(jìn)行外科手術(shù)治療之前實(shí)施充分的免疫抑制劑治療并且在傷口愈合后繼續(xù)使用較長時(shí)間的免疫抑制劑則可以減少這種風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，在傷口感染較少的情況下可選擇不使用免疫抑制劑而直接進(jìn)行外科手術(shù)治療[44]，在手術(shù)過程中還應(yīng)注意無創(chuàng)原則，如盡量避免固定縫線，傷口邊緣避免使用鑷子觸碰，選擇脊椎麻醉而不是直接局部麻醉[45]。

5.2.2.2 真空封閉引流(vacuum sealing drainage，VSD)負(fù)壓治療/植皮 潰瘍和皮損的愈合則可以通過負(fù)壓傷口療法以及部分皮片移植或全皮移植來促進(jìn)痊愈。PG合并感染的患者，不建議使用VSD負(fù)壓吸引術(shù)治療，因?yàn)閂SD負(fù)壓吸引器使得創(chuàng)面長期密閉，無法換藥，很容易使感染擴(kuò)散和疾病復(fù)發(fā)，但是當(dāng)創(chuàng)面病情穩(wěn)定后則可以使用VSD負(fù)壓吸引器。穩(wěn)定期PG，進(jìn)行手術(shù)植皮封閉創(chuàng)口是加速創(chuàng)面愈合的有效方法[46]，部分個案報(bào)道顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合銀離子敷料并采用網(wǎng)狀皮片移植手術(shù)封閉創(chuàng)面的方式，可以很好的治愈PG，而且患者預(yù)后良好[47]，但是建議在進(jìn)行適當(dāng)?shù)乃幬镏委熆刂谱〔∏楹筮M(jìn)行移植手術(shù)治療效果會更佳。

6 小結(jié)

PG的診治需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)配合，涉及醫(yī)療、傷口護(hù)理、疼痛管理等。醫(yī)務(wù)工作者對PG的認(rèn)識不足，PG容易被誤診為普通感染傷口來治療，甚至進(jìn)行清創(chuàng)導(dǎo)致傷口擴(kuò)大，嚴(yán)重影響患者疾病的治療。因此，醫(yī)務(wù)工作者需提高對PG的認(rèn)識，以免誤診導(dǎo)致錯誤治療。如果創(chuàng)面在清創(chuàng)后繼續(xù)進(jìn)展或長期不愈合時(shí)，要警惕PG的可能；一旦診斷為PG，一般在急性發(fā)作期禁止清創(chuàng)術(shù)。此外，隨著社會老齡化加重，多種合并癥導(dǎo)致藥物使用增加，藥物相關(guān)性PG也需得到進(jìn)一步的重視，在診斷PG后，藥物因素也需納入考慮，如為藥物引起的PG，需及時(shí)停藥，避免傷口加重。