光動力在鮮紅斑痣治療中的應用進展

夏林歡 劉 蓮 楊李樺 蔣 獻

1四川大學華西醫院皮膚科，成都，610041；2四川大學華西醫院皮膚病學研究室，成都，610041

鮮紅斑痣(port-wine stain, PWS)又名葡萄酒色斑，一種先天性皮膚毛細血管及后微靜脈擴張畸形，全球新生兒發病率約0.3%～0.5%[1]，好發于面頸部，表現為單個或數個壓之可退色的粉色至紅色斑片，一般不會自行消退，隨患者年齡增長可出現顏色加深、皮膚增厚等癥狀，從而增加治療難度。根據顏色特征、皮損厚度，將其分為三型：粉紅型、紫紅型、增厚型[2]。脈沖染料激光(pulsed-dye-laser, PDL)是治療PWS的一線療法，但僅對部分皮損有效且存在復發風險[3]。van Raath等[4]對近30年PWS治療方案分析后發現，盡管引入了除PDL外的755 nm翠綠寶石激光、1064 nm Nd:YAG激光、強脈沖光、雙波長激光等方法，PWS的治療現狀并沒有得到實質性的改善，因此亟待探索新的治療手段。

近數十年的研究顯示光動力(photodynamic therapy, PDT)在治療PWS中取得了一定的成效，以下就PDT在PWS中的研究進展進行綜述。

1 PDT治療PWS的基本原理

PDT有三個基本組成部分：光敏劑(photosensitizer, PS)、光和氧。光敏劑富集于血管中，在特定波長的激光照射下，血管腔內產生大量的活性氧，選擇性損傷血管壁而不破壞皮膚周圍組織，從而達到封閉血管的作用[5]。目前已有多種光敏劑用于治療PWS，現將光敏劑和適配光源總結如下(表1)。

1.1 光敏劑 光敏劑是一種吸收特定波長的光后引起光化學反應或光物理反應的物質[6]。目前主要分為三代。

1.1.1 第一代光敏劑 20世紀70年代，Thomas Dougherty等通過對血卟啉純化并化學修飾得到第一代光敏劑血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative, HpD)[7]，隨后，從血卟啉脫氫酶中分離出卟啉二聚體，將其與低聚物混合，研制出“Photofrin”混合物[8,9]。癌光啉(photocarcinorin, PsD-007) 是一種混合卟啉制劑，幾乎含有血卟啉衍生物的所有成分，有學者將其用于治療PWS，取得了一定的療效[10]。但該類制劑半衰期長，避光時間長達數月之久[8,9]，目前已較少應用于治療PWS。

1.1.2 第二代光敏劑 第二代光敏劑包括血卟啉衍生物和合成光敏劑，包括5-氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid, ALA)、苯并卟啉衍生物、硫嘌呤衍生物、氯以及細菌素類似物和酞菁[11,12]等。目前，國內使用較為廣泛的光敏劑為血卟啉單甲醚(hematoporphyrin monomethyl ether, HMME)。相對于第一代光敏劑，第二代光敏劑的特點是化學純度更高，單線態氧的生成率更高，對深層組織的穿透性更好，同時對組織的選擇性更高，體內消除速度更快，副作用更少。缺點是水溶性差，是靜脈給藥的重要限制因素[13]。

1.1.3 第三代光敏劑 第三代光敏劑是在第二代基礎上偶聯一些特殊物質，如針對特定抗原的單克隆抗體、腫瘤標志物等，使得光敏劑對于腫瘤組織具有更高的親和力，對周圍健康組織的損害更小[14,15]。隨著納米技術飛速發展，將光敏劑與納米材料相結合，可使藥物更精準的輸送到組織，提高了治療的靶向性[16,17]。但目前尚無相關光敏劑應用于PWS的治療。

1.2 光源 光源的選擇需要考慮諸多因素，如光源波長應與光敏劑的吸收光譜相匹配，具有一定的穿透性和足夠的輸出功率，能夠有效地照射到病變血管等。臨床常用于治療PWS的光源有氬離子激光器(488 nm/514.5 nm) 、銅蒸汽激光器(578.2 nm/510.6nm)、倍頻Nd:YAG激光(532 nm)等[13]。

2 PDT治療PWS的療效研究

目前，已有多項研究從多方面證實PDT療效。在一項前瞻性、雙盲、多中心臨床研究中，440例PWS患者被分為治療組(靜脈注射5 mg/kg HMME)和對照組(第1療程靜脈輸注生理鹽水，第2療程同治療組)，結果顯示治療組單療程組(總有效率89.7%，總顯效率為43.5%，基愈率為11.2%) 療效顯著優于安慰劑組(總有效率24.5%，總顯效率0.9%，基愈率0.0%)，雙療程療效優于單療程[18]。Li等[19]研究了 62例患者在經過2次PDT治療后，超過半數患者有效，但也有22.58%的患者治療無效。

PDT療效與病變類型、治療部位、患者年齡、血管類型有關。紅型療效優于紫紅型，紫紅型療效優于增厚型；頸部、面周部、面中部的療效呈遞減趨勢；14～18歲年齡段患者的總顯效率高于19～65歲年齡段患者[18]；皮膚鏡下點狀和球形血管(15.3%)、短棒狀血管(18.4%)和彎曲血管(12.9%)療效最好，棕點周圍白暈(8.0%)和分枝狀血管(9.8%)為中度緩解，而混合血管(12.9%)、灰白色“面紗”(11.7%) 和網狀結構(11.0%) 無效[20]。

2.1 PDT與PDL療效對比 對于不同部位、不同類型的皮損，PDL與PDT治療效果存在差異。Gao等[21]在一項隨機、對照、單盲研究中發現，對于紅型皮損，二者療效無明顯差異，對于紫紅型，PDT組漂白率顯著高于PDL組(30%～45%對8%～33%)。Zhang等[22]回顧性分析3～10歲患兒的療效發現，位于額部、頰部和頜部的病灶對PDT的反應較好。Xiao等[23]認為PDL不適合Fitzpatrick皮膚V型或結節性病變的PWS患者，而PDT可達相對較為滿意的療效。

對于PDL治療抵抗的患者，PDT補充治療也可有效。Han等[24]對67例PDL治療抵抗的PWS患者進行了回顧性研究，患者經過了平均1.21個療程的海姆泊芬光動力治療后，紅斑的中位清除率為28.04%，46.2%的患者清除率可達50%以上，且治療的不良反應小。

2.2 不同光敏劑的療效差異 除國內常用的海姆泊芬外，也有相關研究報道其他光敏劑在PWS方面應用。

Evans等[25]曾采用口服30 mg/kg氨基酮戊酸聯合PDL治療PWS，與僅采用PDL治療相比，兩組治療的療效并無明顯的統計學差異。

有學者采用吲哚菁綠(吸收波峰為810 nm)作為光敏劑，805 nm半導體激光治療PWS，與單用585 nm PDL相比，吲哚菁綠聯合增強型半導體激光(Indo-cyanine green ICG -augmented diode laser treatment, ICG+DL)治療后的清除率和美觀改善效果與閃光燈泵脈沖染料激光(flashlamp Pumped pulsed dye laser, FPDL) 治療后差異無統計學意義，然而，患者自評療效認為ICG+DL更優，差異有統計學意義。在治療期間的疼痛評分中，ICG+DL的患者評分(5.81±2.12) 比FPDL治療(1.61±1.84 )更痛[26]。

Ma等[27]通過回顧性分析38例PWS患者，比較單次PSD-007及HMME介導的PDT對發生在頭或頸部的PWS病變患者的療效。結果顯示，兩組的視覺和色度計光學評價均無顯著性差異。PSD-007組(n=16)和HMME組(n=15)有效率分別為76.2%和88.2%，完全清除率分別為42.9%和29.4%。兩組腫脹、瘙癢、結痂和其他不良反應的發生率相似，且均無水泡、疤痕或色素減退。而HMME的避光期(2周)比PSD-007(1月余)短。

3 PDT治療PWS療效評價研究

對PWS的臨床療效評價主要基于臨床醫生肉眼的主觀評價以及比色法評估。然而，有時很難發現微小的變化。目前，在皮膚檢測中得到了嘗試。Wen等[28]用VISIA-CRTM系統、皮膚鏡、高頻超聲和激光散斑成像這4種技術觀察了22例PWS患者HMME-PDT治療前后的變化，結果顯示VISIA-CRTM系統紅斑指數減少值與療效分級相關; 皮膚鏡觀察血管破裂征象顯示有血管破裂病灶的有效率為100.00%(20/20)，無血管破裂病灶的有效率為63.64%(7/11)；高頻超聲顯示治療前PWS真皮增厚，排列疏松，呈散在線狀低回聲信號；治療后，皮損真皮層變薄，線狀低回聲信號減弱，線狀低回聲病灶有效率為76.92%(10/13)，無線狀低回聲病灶有效率為94.44%(17/18)，真皮內無線狀低回聲病灶療效較好(P<0.05)；部分病灶LSCI顯示PWS病灶血流灌注信號增高，治療后血流灌注降低。綜上，VISIA-CRTM系統可以客觀地描述HMME-PDT后病灶的消退情況；皮膚鏡在PWS的臨床分型中起著重要作用，包括評估治療后的血管損傷，指導治療劑量的調整，選擇治療終點；高頻超聲和激光散斑成像均可用于輔助評價HMME-PDT的療效。

4 安全性

與所有治療一樣，光動力治療也會發生不良反應。治療急性期的不良反應主要包括疼痛以及皮膚的炎癥反應。在治療過程中，PDT誘導的疼痛幾乎在照射開始時立即發生，患者通常描述為刺痛、燒灼感等[29]。疼痛的程度與性質有較大的個體差異性，有報告稱約16%～20%的患者在治療過程中會產生劇烈疼痛[30]。PDT的光毒性效應可能導致治療后發生炎癥反應，可表現為局部的紅斑、水腫、水皰或結痂，部分患者也會出現蕁麻疹樣反應，出現風團、紅腫伴有瘙癢[31,32]。

有學者觀察5年內接受過PDT治療的患者(總共3066次治療)；每例患者平均2.6～8.2次治療)，642例患者中，10%患者出現并發癥，包括色素沉著(4.3%)、結痂(2.2%)、水皰(1.4%)、色素減退(1.2%)、光過敏(0.6%)、濕疹樣皮炎(0.4%)。除疼痛以及炎癥外，也有少數案例報道無菌膿皰、單純皰疹復發、色素沉著或減退、接觸性變態反應、瘢痕形成等[33]。

因此，光動力治療的患者教育及護理也極為重要。建議患者術后局部冷敷降溫[34]，治療后1～3個月內(海姆泊芬為2周) 避免陽光及強的室內光源[2]，嚴格防曬；若出現腫脹、瘙癢、疼痛等不適，可給予冷敷、口服糖皮質激素、抗組胺藥物、非甾體類抗炎藥等治療；應早期預判術后結痂趨勢，及時處理，減少瘢痕形成[2]。

5 結論

光動力治療因其靶向血管的治療原理而在PWS的治療策略中顯示出獨特的治療潛力。與PDL相比，其對紫紅型PWS患者，PDT療效更佳。通過回顧不同光敏劑在PWS中的應用，盡管海姆泊芬光動力具有較好的療效、安全性較高的優勢，但對于增厚型及部分治療抵抗型患者的療效仍然欠佳。因現有光敏劑血管靶向性差及光源穿透深度淺等因素，新型光敏劑的研發仍然需要進一步探索，提高PDT在PWS中的治療效力。