中醫藥治療冠狀動脈微血管疾病的機制探討

朱智慧，李泉紅

冠狀動脈包括心外膜下冠狀動脈、前小動脈、小動脈3個節段，其中直徑<500 μm的前小動脈和小動脈構成了冠狀動脈的微血管，形成了心臟的微循環系統，約占冠狀動脈的95%。微循環可以根據心臟的情況，進行抑制炎癥、氧化還原等方面的調節，對于滿足心臟的代謝需求至關重要。目前針對冠心病的臨床檢查及治療多圍繞大血管進行，微血管內部的情況尚且不能被這些手段所獲悉，因此，微血管病變在目前檢查及治療手段有限的情況下具有巨大的潛在危機。2013年歐洲心臟病學會發布的冠心病最新指南中將此病命名為微血管功能異常，并將其歸為冠心病的臨床類型，深化并豐富了冠心病的分型[1]。2017年的《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中醫專家共識》表示微血管功能異常并不包括結構異常，因此，將其命名為冠狀動脈微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)[2]。本研究從絡脈及病理機制角度對冠狀動脈微血管疾病進行論述。

1 中醫學的“絡”理論

1.1 冠狀動脈微血管及冠狀動脈微血管疾病的中醫認識 冠狀動脈主干有諸多分支，走向各不相同，層層分化，形成微血管網絡，包繞整個心臟。多數學者認為微血管屬于中醫的絡脈范疇。中醫的經絡系統由經脈與絡脈組成，大中型血管類似于經脈，而小型及微型血管可與絡脈比擬。清代葉天士曾認為“陰絡即臟腑隸下之絡”。中醫的整體觀念認為，每個臟器系統可視為一個整體，因此各個臟器系統也擁有自身的絡脈系統。冠狀動脈微血管可視為心系統的絡脈，心臟表面的微血管可視為浮絡，微循環的終末梢血管可視為孫絡。絡脈受邪，氣血不暢，瘀血、痰濁、郁火隨之產生，阻滯脈絡，五臟受損，即發為絡病。絡病理論的生物學基礎為血管活性物質的調控異常、血管內皮細胞、平滑肌細胞損傷等，與微血管病變的機制相同[3]。因此，絡病系統與微血管病變具有同一性[4]。

1.2 基于“絡”理論的中醫治療 中醫從“絡”的角度治療CMVD的機制體現在以下方面。

1.2.1 絡病理論 絡病理論最早見于《黃帝內經》；張仲景在《傷寒雜病論》中設立論述絡脈疾病專篇，將經絡與血脈結合，創立“大黃蟄蟲丸、鱉甲煎丸”等通絡方藥；葉天士將其進一步完善，將氣血引入脈絡理論，并首次提出“久病入絡、久痛入絡”及“絡以通為用”“絡以辛為泄”學說；現代吳以嶺院士在前人的基礎上發展完善了絡病理論，著成了《脈絡論》。吳以嶺[5]認為絡病病機特點為易滯易瘀、易入難出、易積成形，同時也可出現絡脈瘀阻、絡脈絀急、熱毒滯絡等8種病機變化。中醫治療絡病首先應對脈絡系統的分布及生理功能進行充分的了解，建立“三維框架網絡系統”；其次從病機及病機變化角度了解證候特征，從病因、病程、八綱、絡之行色、氣病血病、臟腑病機、理化檢查7個角度進行辨證；最后，秉承“絡以通為用”的原則，選用化瘀通絡藥、祛風通絡藥、榮養絡脈藥等不同種類的通絡藥物進行辨證論治。

1.2.2 孫絡-微血管理論 該理論是專門針對微血管、微循環形成的，屬于絡病理論的分支。常成成等[6]認為孫絡與微血管在分布特點、功能、結構等方面具有相似性，孫絡是營衛交匯的場所，營衛不通是絡病最初的病理表現并貫穿始終，孫絡病變也可導致營衛“由絡以通、交會生化”異常。故治療上以營衛理論為基礎，從孫絡的功能出發，以通為用，兼以調和營衛，這在治療冠心病、心肌梗死、心律失常等方面具有較好療效。

1.2.3 從“絡”對胸痹探討 病因方面，皇甫海全[7]認為六氣、痰、瘀及疫癘之邪等內因、外因、不內外因均可影響絡病氣機，產生心血管疾病。病機方面，李鑫輝等[8]認為久病入絡、絡脈受損的關鍵是血瘀、熱毒凝結；于克英等[9]認為冠心病的病機為氣虛絡瘀、痰濁伏于絡脈，治療應從伏邪內藏入手；張劍等[10]認為“氣絡失調、邪伏血絡”為胸痹病因關鍵；有學者也認為“伏痰阻絡”是無復流現象的病機，將病理因素歸于痰瘀，治療應益氣化痰、活血通絡[11]。治療方面，劉明等[12]研究得出，郭子光教授治療胸痹從虛實入手，虛以補氣，實以活血，以達通絡效果；魏棟梁等[13]支持“血絡痹痛”的觀點，認為血瘀可加重胸陽不振，治療多用辛潤通絡藥。隨著絡病理論研究的深入，各家學說涌現，可總結為虛、瘀、痰為病機關鍵，治療應以益氣通脈、活血化瘀、祛痰通絡等以通為用的方法為主。雖觀點不同，但均是絡病理論的延伸。

2 CMVD的現代醫學病理機制

CMVD的病理因素分為血管因素及血管外因素兩種，血管外因素多為微血管外界組織病變，使微循環間接受損而導致心肌缺血，但尚缺乏針對這類CMVD的治療方法，本研究從血管因素角度論述，探討CMVD的不同發生機制的中醫治療機制。CMVD發生機制主要分為冠狀動脈的結構異常和功能異常。結構異常多表現為血管內膜異常遷移、增生使管腔狹窄或堵塞；功能異常多表現為內皮細胞依賴性及非依賴性舒張功能異常、收縮功能異常及微血管栓塞。諸多導致循環疾病的危險因素也是導致冠狀動脈微血管結構和功能障礙的罪魁禍首。近年來，吸煙、飲酒、超重、糖尿病、高血壓、高脂血癥等增加了CMVD的發生率。CMVD根據病因可分為合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD和未合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD。

3 基于病理機制談中醫治療機制

3.1 不合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD 該類疾病機制可分為兩類：一類為內皮依賴性和非內皮依賴性所致的血管功能異常，但以內皮依賴性為常見；另一類為平滑肌細胞增殖、遷移所致的內膜增厚、血管重塑等，通過血管結構的改變影響微循環功能。

3.1.1 調節收縮舒張平衡，改善內皮功能 血管功能損傷表現在收縮與舒張失去平衡，心臟X綜合征及糖尿病微血管病變對詮釋該機制具有代表性。

3.1.1.1 心臟X綜合征 心臟X綜合征即微血管性心絞痛，其冠狀動脈造影正常，屬于CMVD的一種。血管內皮功能異常是心臟X綜合征的常見機制。一氧化氮(NO)的產生減少、損耗過度已被證實與微血管的舒張障礙密切相關，血管收縮功能增強與內皮素-1(ET-1)、兒茶酚胺、乙酰膽堿的水平升高有關。其中，NO、ET-1起重要作用。Buffon等[14]研究表明，心臟X綜合征病人不僅僅是內皮依賴性舒張功能受損，也與過量的ET-1所致的收縮血管作用不能被較少的NO抵抗有關。多項研究從調節ET-1、NO兩種拮抗因子含量的角度證實中醫對血管內皮功能的改善作用，進而治療心臟X綜合征。郭曉麗[15]利用中醫辨證論治，將自擬理氣寬胸活血方與西藥聯用，能較好地調節ET-1及NO水平，降低靜息心肌灌注斷層掃描(ECT)陽性率，改善微循環血液供應。王勃等[16]利用溫針灸聯合阿托伐他汀治療心臟X綜合征，主穴取心俞、內關及膻中，配穴根據病人證型進行適當的調整，結果顯示，治療組病情較對照組明顯減輕，且 NO高于對照組，而ET-1水平低于對照組。

3.1.1.2 糖尿病微血管病變 糖尿病是一種對人體的影響遠大于疾病本身的疾病，其中一種并發癥就是心臟微血管并發癥。高血糖可以激活促氧化應激等分子通路，損傷內皮細胞，使細胞活力降低、血管結構功能受損。氧化應激是高血糖損害的統一因素，在各種并發癥發生過程中起重要作用[17]。高血糖微血管病變早期可有ET-1升高，同時高血糖也可以通過抑制NO合酶表達而使NO減少，造成血管的收縮舒張障礙[18]。抑制氧化應激反應及調節血管調節因子水平可為中醫治療的有效途徑。胡艷紅等[19]指出益氣活血方具有明顯地改善氧化應激、增強抗氧化應激反應的作用，調節收縮舒張因子水平，具有較強的血管內皮保護作用，并總結出改善微循環的代表組方有當歸四逆湯合補陽還五湯、益氣活血通脈湯(赤芍、當歸、黃芪等)。多項研究表明，波動性高血糖比持續性高糖具有更強的氧化應激反應及更低的抗氧化能力，使得波動性高糖對血管內皮的損害程度比持續性高糖大。莊微[20]通過建立內皮損傷模型發現黃連素的保護內皮作用與減輕氧化應激及炎癥反應等相關，并證實了波動性高糖對血管內皮的損傷作用高于持續高糖。

3.1.2 抑制細胞遷移、增殖，調控血管發育 平滑肌細胞增殖、內膜增厚，使管腔輕微狹窄，微血管血液運行阻力增加；平滑肌細胞遷移，血管異常增生，不同種類血管數量失去平衡，終致冠狀動脈血流儲備下降，血液供給障礙，發展為CMVD。MicroRNA是一種非編碼RNA，可影響mRNA的穩定性，破壞基因的表達；PIK3R2可促進細胞的增殖和轉移。MicroRNA中的miR-126可抑制基因PIK3R2 的表達，郝學增等[21]通過實時熒光定量聚合酶鏈式反應(qRT-PCR)法測定血漿miR-126及PIK3R2 mRNA含量，結果發現，通脈養心丸可正向調控miR-126的含量，增強對基因PIK3R2 表達的抑制，來預防經皮冠狀動脈介入(PCI)術后微血管型冠心病的形成。微小動脈維持毛細血管的阻力，微小動脈的增多可以增加阻力；毛細血管的減少可以增加心肌內氧的彌散程度，使細胞缺氧，心肌的收縮舒張功能受限，影響微血管循環。基質金屬蛋白酶2(MMP-2)為明膠酶的一種，具有使平滑肌細胞遷移至毛細血管管壁中的作用，促使其在毛細血管中增殖，使毛細血管轉化為微小動脈。大鼠基質金屬蛋白酶抑制因子-2(TIMP-2)可以與MMP-2結合，抑制其活性[22]。解坤[23]測定相關指標并觀測心臟微小動脈及毛細血管密度，結果發現茯苓桂枝膠囊可以降低微小動脈的密度，增加毛細血管的密度，以改善微循環，這與抑制MMP-2活性、提升TIMP-2作用有密切的關系。

3.2 合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD

3.2.1 抑制無復流/慢血流現象，增加心臟再灌注量 無復流/慢血流是指PCI術后，心外膜大血管雖可再通，但是微血管仍灌注不良的現象。該現象與受累血管長度、冠狀動脈開放時間、再灌注時間、血管痙攣、血管狹窄程度、血栓形成及基礎疾病等相關[24]。周歡等[25]總結PCI術后無復流/慢血流的形成因素主要分為兩個方面：一為斑塊或血栓破裂，另一個則是炎癥、內皮損傷等所致的血管功能障礙。在中醫“伏邪理論”及“大氣理論”的基礎上，用藥以活血、祛痰為主，主要體現在增加供血、保護血管內皮、抑制血小板聚集等方面[26]。肖福龍等[27]表示搜風祛痰中藥組可通過調節內皮細胞合成的前列環素(PGI2)、血栓素A2(TXA2)、腫瘤標志物(TM)、內皮細胞蛋白C受體(EPCR)的平衡保護再灌注冠狀動脈微血管的內皮屏障功能而預防無復流/慢血流的發生。劉慶榮等[28]指出術后病人應及時使用丹紅注射液等改善微循環的藥物，以減少心肌梗死的再次發生。參麥注射液、川芎嗪注射液具有較好的保護心肌作用，瓜蔞皮提取物可改善血管內皮功能，姜黃素也可降低炎癥及血栓發生風險。

3.2.2 抑制斑塊破裂及血栓形成，改善血流動力學 不良的生活習性及飲食習慣成為斑塊形成的主要危險因素。當血管內皮細胞受到損害時，炎性細胞和脂質進入血管壁增多，單核細胞吞噬脂質可轉換為泡沫細胞，它是粥樣斑塊形成的病理機制，當泡沫細胞外遷大于內積時則斑塊可以減少、穩定；反之則有增長、破裂的危險[29]。中醫多采用“痰瘀同治”的原則，其作用機制為改善脂質代謝、血漿脂蛋白氧化平衡、炎癥，以減少單核細胞形成泡沫細胞[30]。參苓白術散合五苓散加減方、養心氏片能有效改善血脂代謝、心功能及血管內皮功能，對抗動脈粥樣硬化具有一定的作用[31-32]。在穩定斑塊方面，劉斌等[33]認為炎癥、氧化型低密度脂蛋白可增加斑塊的不穩定性，破碎后斑塊具有可快速進展為責任斑塊的特性。化痰祛瘀湯(半夏、枳實、當歸等)可減少易損斑塊的個數，并有效降低血脂、改善血流動力學。彭東華[34]研究顯示，益氣活血復方(黃芪、人參、紅花等)可降低血脂、抑制粥樣斑塊內膜增生、降低炎性因子水平、穩定斑塊，并可通過抗凝作用減少血栓形成。

血流速度減慢或者形成漩渦、血管壁損害、血液成分變化等為血栓形成主要因素[35]。受損的血管內皮細胞分泌諸多因子，促使血小板活化、黏附、聚集，激活凝血系統、抑制纖溶系統，血液流速及成分的變化會增加血小板、纖維蛋白、紅細胞等積聚的機會，最終形成血栓，微小血栓可堵塞微血管導致微循環障礙。此型歸為中醫血瘀證范疇，用藥多用活血化瘀藥以抑制血小板功能亢進、抗凝及改善血液黏滯性。寇娜等[36]運用動態可視化微循環技術觀察中藥作用機制，證實活血化瘀中藥具有明顯的改善微循環作用。研究顯示，TXA2可促進血小板聚集，PGI2可抑制血小板聚集，二者的平衡可調控血小板的聚集狀態[37]。馮悅[38]基于這一理論，通過冠狀動脈結扎法制作大鼠血瘀證模型，用復方丹參滴丸作為陽性對照，結果表明，壯通飲(田七、扶芳藤、黃花倒水蓮)可通過降低TXA2、升高PGI2實現調節TXA2與PGI2的平衡，抑制血小板聚集。研究顯示，少腹逐瘀湯可降低大鼠全血黏度，延長活化部分凝血活酶時間(APTT)和凝血酶時間(TT)，并且可升高唾液酸含量以增加抑制凝血作用[39]。

3.2.3 抑制炎癥反應，保護血管結構功能 炎癥反應可出現以下3種病理變化：參與斑塊形成，貫穿冠狀動脈粥樣硬化形成全過程，易發生合并阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD；炎性細胞聚集在內皮下組織，釋放蛋白酶等，導致血管進一步的損傷，造成微血管的通透性增加；微血管內皮受到損害，微血管舒縮功能異常，發生合并非阻塞性冠狀動脈疾病的CMVD[40-41]。因此，炎癥反應在各類CMVD中均起一定作用，抑制炎癥在治療中尤為重要。多種病原體所致的生物學炎癥、抗原抗體反應所致的免疫性炎癥、化學物質所致的化學性炎癥，均可通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Toll樣受體(TLR)和活性氧(ROS)等信號通路，使炎性因子、炎性細胞大量聚集于血管內膜，介導炎癥反應。中醫治療的直接手段即為減少炎性因子。通心絡膠囊可抑制冠狀動脈支架植入術后核轉錄因子-κB(NF-κB)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達，減少術后炎性反應，改善微循環，防止狹窄再次發生[42]。薛增明等[43]通過治療心肌梗死后冠狀動脈微循環障礙的臨床實驗發現，麝香保心丸聯合尼可地爾可降低炎性因子及內皮素、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平，能更好地改善炎癥狀態及內皮損傷。雷杰等[44]通過研究發現辛溫通陽中藥可以通過降低IL-10、IL-6及TNF-α水平以改善心肌缺血。

4 小 結

現代醫學治療CMVD多以對癥治療為主，多采用尼可地爾、硝普鈉等常規治療冠心病的藥物緩解冠狀動脈痙攣，增加心肌灌注，改善心肌缺血癥狀[45]。但已有研究表明，這些藥物中有很多對直徑較小的微血管病變效果不佳；相關診斷檢查手段臨床應用率較低且醫者相關經驗不足；同時關于CMVD形成機制的認識也尚不全面，上述因素都嚴重影響現代治療的進展。相對而言，中醫具有一定的優勢。從“絡”提出到絡病系統的形成，中醫對于“絡”的研究已有幾千年的歷史，古代醫家最初對于人體微血管的認識也是從“絡”開始的，因此，中醫在治療絡病方面具有豐富的經驗以及完善的診治理論體系。隨著現代醫學對CMVD病理機制認識的深入，中醫對中藥治療CMVD的機制也進行了研究，并針對CMVD主要的形成機制驗證了方藥的療效，一定程度上證明了針對CMVD形成機制選擇方藥的可行性。但由于中醫的研究具有一定的滯后性；中西醫結合治療興起較晚；關于疾病新研究出的變化及機制，中醫尚且沒有形成相對應的治療體系，因此中醫對于從病理機制角度針對性地治療CMVD具有一定的局限性。

本研究從病理機制角度論述中醫治療CMVD機制，旨在提供中醫治療的新角度，但存在認識不充分、診斷技術不夠完善、治療措施不夠系統的問題。隨著CMVD發病率的增加，關于中醫治療機制的研究還有待進一步優化及完善。