運動康復干預射血分數保留型心力衰竭的研究進展

馬騁宇，惠怡華，白春林

心力衰竭(heart failure，HF)是各類心血管疾病的終末階段，發病率和死亡率都很高，是全球性衛生保健問題[1]。心力衰竭按照射血分數可以分為射血分數減少型心力衰竭(HFrEF)、射血分數中間值型心力衰竭(HFmrEF)、射血分數保留型心力衰竭(HFpEF)3種類型，其中HFpEF以左心室舒張末壓升高為特征[2]。流行病學數據顯示，HFpEF發病率近年來呈現逐漸上升趨勢，目前，HFpEF是65歲以上人群最常見的心力衰竭類型，占所有心力衰竭病人診斷的50%，其中老年女性較常見[3]。在治療上，HFpEF主要為對癥治療和針對病理生理學的探索性的藥物治療，但在目前藥物治療的基礎上其患病率仍在升高，且預后尚未改善[2，4]。

近年來，心臟康復在心血管疾病的治療中受到了越來越多的肯定與推薦。運動療法是心臟康復的主要內容之一，歐洲和美國的心血管疾病二級預防指南均強調了運動療法的價值[5-6]。2013年《ACCF/AHA心力衰竭管理指南》及2016年《ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》均把運動療法列為慢性心力衰竭病人ⅠA類推薦[7-8]。然而在我國，運動療法在心力衰竭，尤其是HFpEF的治療研究尚處于起步階段。本研究主要針對運動康復訓練對HFpEF病人心臟舒張功能、微血管及內皮細胞、運動耐量以及對心血管危險因素的影響方面進行綜述。

1 運動訓練對心臟舒張功能的影響

臨床數據表明，長期的運動訓練可以改善心臟舒張功能。在前瞻性多中心Ex-DHF-P試驗中，運動訓練顯著改善二尖瓣環早期流入速度與二尖瓣環舒張早期速度之比(E/e′)和左房容積指數，表明左心室充盈壓有所改善[9]。Angadi等[10]研究顯示，在HFpEF病人中，4周的高強度間歇運動顯著改善了VO2peak和左心室舒張功能障礙。Pearson等[11]的薈萃分析顯示，運動組的E/e′比對照組的E/e′顯著改善，提示運動訓練改善了HFpEF病人左室舒張功能。一項納入436例HFpEF病人的薈萃分析顯示，與對照組相比，運動訓練改善了HFpEF病人的運動能力和生活質量，但對左室收縮或舒張功能沒有明顯影響，原因可能與其納入試驗中的運動訓練周期相對較短(12～24周)有關[12]。目前，對于運動訓練是否能夠改善HFpEF病人的心臟舒張功能尚存爭議，可能與運動訓練的力量和/或運動訓練時間有關。運動訓練改善HFpEF病人心室舒張功能可能與以下機制有關。

1.1 運動訓練與心肌Ca2+通路調節 HFpEF以左心室舒張末壓增高為特征，表現為舒張功能障礙。正常生理情況下心肌細胞舒張時胞漿內的Ca2+通過肌漿/內質網鈣ATP酶(SERCA2a)回到肌漿網內貯存，另一部分Ca2+被細胞膜上的鈉鈣交換體(NCX)轉運至細胞膜外，此時Ca2+濃度迅速下降，心肌細胞松弛[13]。HFpEF時SERCA2a活性減弱、SERCA2a蛋白減少和其調節蛋白PLN的去磷酸化導致肌漿網鈣攝取降低，同時肌漿網鈣離子通過蘭尼堿受體2(RyR2)通道泄漏，最終使得鈣離子瞬變時間延長[14]。一些研究表明，運動訓練可以上調SERCA2a及NCX水平。Melo等[15]研究顯示，NCX、SERCA2a蛋白表達分別受miR-1、miR-124調控，運動訓練可恢復心肌梗死后大鼠microRNA-1和microRNA-214的表達水平，阻止NCX和SERCA2a蛋白和基因表達的改變。Mou等[16]研究發現，心肌梗死后心力衰竭晚期大鼠運動后，SERCA2a的表達恢復。但針對運動訓練對HFpEF的Ca2+調節通路影響方面的研究較少，未來可通過進一步的研究來證實。

1.2 運動訓練與心肌細胞僵硬度 HFpEF病人心肌僵硬度增加，主要表現為左室舒張緩慢、左室舒張壓升高、心肌舒張早期的主動松弛障礙，心肌靜息張力增加。肌動蛋白是一種巨型肌節蛋白，有兩種主要的亞型，N2B和N2BA，其中N2B為較僵硬的亞型，而N2BA為順應性較大的亞型。肌絲硬度是由心臟肌動蛋白亞型N2B和N2BA的表達水平，以及彈性肌動蛋白結構域N2-B唯一序列(N2-Bus)和PEVK的磷酸化來定義的。研究表明，心肌僵硬度增加、靜息張力改變可能與肌動蛋白的亞型轉變和/或磷酸化作用有關[17-19]。Borbély等[17]在對心肌細胞活檢組織的研究中發現，HFpEF病人的心肌活檢組織中，N2BA/N2B比值低于HFrEF，得出HFpEF心肌細胞靜息張力增高與僵硬的N2B亞型的較高表達有關，而cAMP依賴性的蛋白激酶(PKA)對肌動蛋白的心臟特異性N2B的磷酸化降低了大鼠心肌細胞和大鼠心肌肌原纖維的靜息張力。Slater等[20]研究證實運動對肌動蛋白亞型以及結構域的磷酸化的影響，在對移除了肌動蛋白I-A連接(導致舒張僵硬增加和運動耐量降低)的嚙齒動物的研究發現，PEVK的磷酸化升高、N2B磷酸化降低與肌動蛋白的順應性下降有關，而運動使得肌動蛋白的PEVK磷酸化降低，并增加了N2B的磷酸化，這種磷酸化在心肌僵硬度降低中起作用。可見運動康復可以通過降低舒張功能障礙心肌細胞的僵硬度改善心臟舒張功能。

1.3 運動訓練與心肌纖維化 細胞外基質(ECM)結構改變所導致的心肌纖維化以及心室重塑是導致HFpEF舒張功能障礙的重要原因之一。基質金屬蛋白酶(MMPs)是降解ECM的酶，MMPs及其抑制劑(TIMPs)的平衡維持了細胞外基質結構的完整性。心肌順應性同時直接受到心臟中不同類型的膠原蛋白的濃度以及比率的影響。其中Ⅰ型膠原蛋白會增加心肌的硬度，而Ⅲ型膠原蛋白升高有助于心肌順應性的增加。Marshall等[21]的研究表明，運動訓練后動物較對照組纖維化減輕，并且纖維化減輕與正常的MMP-2、MMP-9、TIMP-1和TIMP-4 mRNA水平相關，與此同時運動后的動物Ⅲ型膠原蛋白mRNA的表達增加，而Ⅰ型膠原蛋白與對照組相比無明顯變化，由此得出慢性運動可能通過維持正常的MMP/TIMP比值減輕纖維化、左室重構，并且心室重構的減輕以及舒張功能的改善可能與Ⅲ型膠原蛋白表達增加所致左室彈性改善有關。可見運動訓練可以通過恢復細胞外基質結構的完整性而減輕心肌纖維化，從而改善心臟舒張功能。

2 運動訓練對微血管以及內皮細胞的影響

廣泛的慢性系統性炎癥引起冠脈微血管功能障礙是HFpEF主要的病理生理機制之一[4]。HFpEF病人多合并高血壓、糖尿病、心房顫動、肥胖等疾病，而這些疾病均可引起全身的促炎狀態，誘導冠脈微血管內皮細胞的氧化應激，降低心肌一氧化氮(NO)的生物利用度，并導致心肌細胞內活化蛋白激酶G(PKG)活性降低，低PKG活性可解除對心肌細胞肥大的抑制，從而導致左室重構以及功能障礙，導致HFpEF的發生[22]。多項研究表明，有氧運動可上調內皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平，使得NO數量增加[23-26]。Dasilva等[27]研究發現有氧運動促進了miRNA-126表達的增加，從而調節VEGF通路，誘導心臟微血管生成。提示運動訓練對微血管生成、血管內皮的影響與內皮細胞miRNA的水平有一定聯系。Durrant等[28]研究認為，有氧運動通過刺激超氧化物歧化酶(SOD)抗氧化活性和抑制還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶超氧化物生成抑制氧化應激，從而恢復老年人的內皮細胞功能。Schmederer等[29]研究表明，運動訓練可降低HFpEF小鼠NADPH氧化酶表達，逆轉小鼠內皮功能障礙，并且這種逆轉不依賴于運動方式，提示運動訓練可以通過抑制NADPH氧化酶活性減輕過度氧化應激的影響，從而改善內皮細胞功能。未來需通過對運動訓練后的miRNA表達以及氧化應激相關酶的研究進一步證實運動訓練對微血管以及內皮細胞的影響。

3 運動訓練對運動耐量的影響

嚴重的運動不耐受是HFpEF病人的主要癥狀。主要表現為體力活動時的呼吸困難和疲勞，而這些癥狀是導致病人生活質量下降的主要決定因素。峰值氧耗量(VO2peak)是評估運動耐量的主要指標，根據Fick原則，VO2peak的減少是由于心臟、血管和骨骼肌功能受損，導致骨骼肌輸送氧氣和/或利用氧氣的能力降低[30]。Pandey等[31]研究顯示，HFpEF病人接受運動康復訓練后的VO2peak明顯改善，且改善幅度大于HFrEF。Leggio等[32]最新數據證實HFpEF病人經過12～16周的運動訓練后峰值攝氧量、6 min步行試驗距離和通氣閾值有顯著改善。

越來越多的研究表明，HFpEF的骨骼肌功能障礙是導致病人運動不耐受的主要原因。Molina等[33]研究發現，HFpEF病人的VO2peak較健康人群明顯降低，進一步研究得出，與健康對照組相比，HFpEF病人的股外側肌組織中的線粒體含量顯著減少，同時線粒體融合的關鍵調節因子絲裂蛋白2的表達顯著降低，有氧代謝的檸檬酸合成酶減少，且空蛋白和絲裂蛋白2的表達均與VO2peak呈中度顯著的正相關，由此推斷骨骼肌氧化能力以及線粒體功能異常可能與病人的運動嚴重不耐受有明顯聯系。Kitzman等[34]研究得出，HFpEF病人股外側肌活檢組織中的慢性抽搐Ⅰ型纖維轉變，毛細血管與纖維的比率降低。在多變量分析中，這兩種異常與VO2peak顯著相關。

一些研究表明，HFpEF病人運動訓練后VO2peak增加主要是由外周適應介導，這種適應可通過鍛煉骨骼肌而增加的氧氣攝取。Hirai等[35]研究表明，運動訓練可以增加骨骼肌氧氣的運輸能力以及骨骼肌對氧氣的利用能力，改善病人的運動耐力，提高病人的生活質量。另一些研究發現，運動訓練后運動耐量的提升主要是由于動靜脈氧分壓差(A-VO2diff)峰值增加導致。Haykowsky等[36]通過測量老年HFpEF病人接受運動訓練16周前后的靜息和峰值運動的左室容積和心臟指數，并估算A-VO2diff后得出，左室容積和心臟指數在訓練前后沒有顯著差異，認為運動訓練介導的VO2peak增加是由于A-VO2diff峰值增加所致。Fu等[37]研究表明，12周的高強度間歇運動訓練顯著提升了VO2峰值，這些改善主要是由于估計的A-VO2diff峰值和股外側肌氧合增加所致，峰值運動每搏量和心臟指數與訓練前相比幾乎沒有變化。

目前，關于HFpEF中運動訓練后改善骨骼肌功能的潛在機制研究數據較少，鑒于外周因素對改善HFpEF病人VO2peak的重要作用，未來有必要研究運動訓練在改善骨骼肌功能方面的作用機制，以及運動訓練形式、強度等對運動耐量、骨骼肌功能改善的影響，為HFpEF病人運動計劃的制訂提供依據。

4 運動訓練改善HFpEF危險因素

高齡、高血壓病、肥胖、糖尿病、微血管性心肌缺血均為HFpEF主要危險因素，而運動訓練對改善肥胖，降低血壓、血糖、血脂以及改善胰島素敏感性均具有肯定的作用。

4.1 運動訓練的降壓作用 Bamaiyi等[38]研究表明，高血壓合并胰島素抵抗的病人更容易發生舒張功能障礙。動態有氧訓練可降低血壓正常和高血壓病人的靜息血壓。Lesniak等[39]研究發現，單獨運動后(急性)或運動訓練后(慢性)血壓可下降約5～7 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其降低血壓的效果可能與兒茶酚胺和總外周阻力的減少、胰島素敏感性的提高、血管擴張劑和血管收縮劑的改變(內皮介導的血管舒縮功能的改善)、訓練誘導的血管結構改變等有關。

4.2 運動訓練對糖尿病的影響 HFpEF合并糖尿病病人住院風險增高，運動能力降低[40]。薈萃分析顯示，即使沒有減肥，運動仍顯著改善2型糖尿病病人的血糖水平，減少內臟脂肪組織，降低血漿三酰甘油水平[41]。一些研究顯示，運動訓練可恢復糖尿病病人胰島素敏感性，并降低hs-CRP等炎性因子水平[42-44]。

4.3 運動訓練的降脂作用 運動訓練可增加血脂消耗，降低血脂水平，其機制可能與負責乳糜微粒和極低密度脂蛋白標簽顆粒水解的脂蛋白脂酶(LPL)-脂蛋白脂酶活性增加有關[41，45]。同時，巨噬細胞中ATP結合盒轉運體A-1(ABCA1)的表達增加對血漿HDL-C的形成和抗動脈粥樣硬化有很強的作用，一些研究表明，運動前后ABCA1基因的表達有顯著差別，認為有氧運動可能會增加ABCA1的表達，以發揮其降低心血管風險的作用[46-47]。Kamani等[48]研究發現，經過3個月的鍛煉后，志愿者的平均PCSK9水平和平均LDL-C水平顯著降低，并且隨著時間推移，日常鍛煉與PCSK9水平的下降獨立相關，認為運動可能通過調節PCSK9影響LDL-C。

4.4 運動訓練改善肥胖 肥胖是心血管疾病的獨立危險因素之一，并且有證據支持HFpEF存在明顯的肥胖表型[49]。肥胖性HFpEF病人表現出獨特的病理生理特征，包括雙心室重構、容量超負荷、右心室功能不全、心室相互作用和心包約束增強、運動能力下降、血流動力學改變更嚴重、肺血管舒張功能受損[49]。因此，肥胖的HFpEF病人減輕體重非常重要。運動訓練減輕體重是管理HFpEF的獨特、有效的治療策略。Pandey等[50]指出，在臨床實踐中，應該更積極地實施運動訓練和減肥，作為改善HFpEF病人運動耐量和生活質量的策略。

5 小 結

HFpEF與HFrEF兩類心力衰竭具有不同的病理生理過程，且二者的治療方法并不完全相同。目前對于HFpEF病人的治療主要為藥物治療，但預后效果有限。運動康復訓練作為心臟康復的主要內容之一，越來越受到人們的重視，在心血管疾病的治療中獲得了越來越高的地位，其作用機制也成為了目前的研究熱點之一。運動康復可能對改善HFpEF病人心臟的舒張功能、改善微血管炎癥及內皮細胞功能、改善運動耐量、改善心血管危險因素等具有一定作用，但由于研究尚少，仍需進一步探索，這將為HFpEF找到新的治療靶點與突破口，更好地設計合理的運動治療方案有著重要的意義。