32例肝豆狀核變性誤診分析

石 橋，楊文明

肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD)又稱Wilson病(Wilson disease WD)，是常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙類疾病，好發(fā)于兒童及青少年。致病基因導致銅藍蛋白合成障礙，銅離子蓄積于肝、腦、腎及角膜等部位。臨床上以肝臟癥狀、錐體外系癥狀、精神異常、腎損害及角膜K-F環(huán)等為主要表現(xiàn)[1]。中醫(yī)對該病的認識可歸為“肝風、顫證、黃疸、鼓脹”等范疇，根據其中醫(yī)證候特點，分為濕熱內蘊、痰瘀互結、肝氣郁結、肝腎陰虧、脾腎陽虛等不同證型[2]。本病起病形式可急可緩，不同個體臨床表現(xiàn)差異較大，首發(fā)癥狀多，誤診率可達67%[3]。安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心2019年1月—2020年6月共收治32例WD誤診病人，分析其臨床誤診原因，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 32例誤診病人中，男19例，女13例；年齡4～44歲，平均17.3歲，其中≤6歲3例，6～18歲16例，≥18歲13例；病程21 d至14年；誤診時間14 d至12年；有陽性家族史者8例，其中同胞患病5例，3代以內旁系親屬中1例確診，同胞中因肝病診斷不明且致死亡1例；安徽省內5例，1例為合肥城鎮(zhèn)戶口，4例為農村戶口，省外27例，分布于山東、江西、河北等地。

1.2 首發(fā)癥狀 32例誤診病人中，以肝病癥狀為首發(fā)者13例，包括肝功能異常、肝區(qū)不適、食欲不振、腹脹、倦怠乏力；以神經系統(tǒng)癥狀為首發(fā)者8例，癥狀包括言語含糊、口角流涎、步態(tài)障礙、構音障礙、肌張力障礙、不自主運動如震顫、手足徐動及抽動癥；以精神障礙為首發(fā)癥狀者6例，癥狀包括焦慮、抑郁、精神分裂及躁狂發(fā)作表現(xiàn)；以腎病癥狀為首發(fā)癥狀者3例，癥狀包括蛋白尿、血尿、雙下肢水腫等；以頭暈癥狀為首發(fā)癥狀者1例，誤診為脫髓鞘腦病；以四肢大關節(jié)酸痛為首發(fā)癥狀者1例，誤診為風濕性關節(jié)炎。

1.3 臨床分型 按照《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》進行分型，其中肝型14例，腦型9例，其他類型4例(腎臟病變3例，關節(jié)損害1例)，混合型5例，主要為肝型+腦型及腦型+其他類型[4]。參照肝豆狀核變性診療方案，根據中醫(yī)證候特點，32例誤診病人中濕熱內蘊證14例，痰瘀互結證9例，肝氣郁結證2例，肝腎陰虧證4例，脾腎陽虛證3例[5]。

1.4 輔助檢查 32例誤診病人中，K-F環(huán)陽性28例，陰性4例；血清銅均<11 μmol/L；銅藍蛋白均<200 mg/L，其中30例病人銅藍蛋白<80 mg/L，平均為96.5 mg/L；銅氧化酶均<0.21活力單位；治療前24 h尿銅均≥100 μg，平均為536.7 μg；23例病人顱腦MRI檢查提示基底節(jié)區(qū)對稱性病變，9例病人MRI未見明顯異常改變；19例病人肝臟超聲檢查提示肝臟內部回聲增粗增強，分布不均，其中脂肪肝樣改變11例，肝硬化改變3例。X線檢查示雙膝關節(jié)退行性改變、骨密度檢測示骨質疏松1例。

1.5 治療及預后 32例病人確診后，均住院予以中西醫(yī)結合治療，西醫(yī)予以谷胱甘肽保肝抗氧化、葡萄糖酸鋅抑制銅吸收、二巰丙磺酸鈉驅銅等綜合治療[6-7]。有震顫和(或)肌強直時口服苯海索，粗大震顫者口服氯硝西泮；肌張力障礙加用苯海索、多巴絲肼片或多巴胺受體激動劑等；有舞蹈樣動作或手足徐動癥時口服苯海索聯(lián)合氯硝西泮、氟哌啶醇等；有精神癥狀者如欣快、亢奮、易激惹口服抗精神劑利培酮、氯氮平等；中醫(yī)藥治療以辨證論治為原則，濕熱內蘊證予以肝豆湯加減口服；痰瘀互結證予以肝豆靈湯加減口服；肝氣郁結證予以柴胡疏肝散加減口服；肝腎陰虧證予以左歸丸加減口服；脾腎陽虛證予以濟生腎氣丸加減。參照《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》[8]，經中西醫(yī)結合治療后，顯效19例，好轉10例，無效2例，惡化1例。

2 誤診原因分析

2.1 臨床表現(xiàn)復雜 銅沉積于全身各系統(tǒng)導致多臟器受累，誤診病例分析可知WD臨床表現(xiàn)復雜。常見的臨床表現(xiàn)有：①慢性非特異性肝炎表現(xiàn)：如肝區(qū)脹痛、肝脾腫大、乏力倦怠、食欲缺乏、厭油膩等。晚期可出現(xiàn)肝硬化失代償及脾功能亢進表現(xiàn)，如食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血、低蛋白血癥、腹腔積液、凝血功能障礙、肝性腦病、貧血、血小板減低、出血等癥狀，易被誤診為肝炎、肝硬化等。②神經系統(tǒng)癥狀：不自主運動和肌張力障礙等，如舞蹈、手足徐動、震顫、步態(tài)障礙、扭轉痙攣、肌強直、認知功能障礙等[9]。疾病進展可出現(xiàn)共濟失調、腱反射活躍、病理征等，易被誤診為帕金森綜合征、重癥肌無力、肌張力障礙、舞蹈病、脫髓鞘腦病等。③腎臟癥狀：如腎性糖尿、微量蛋白尿及多種氨基酸尿，少數伴有腎衰竭，易被誤診為腎炎、腎病綜合征等。④精神癥狀：早期可表現(xiàn)為反應遲鈍、記憶力下降、注意力不集中、智能減退等，急性起病者可見不安、激動或躁動、不能自制，常有沖動行為，晚期可出現(xiàn)言語困難、淡漠、癡愚表情甚至幻覺等，易被誤診為精神障礙、躁狂病、焦慮癥、抑郁癥、病毒性腦炎等。⑤K-F環(huán)：是銅沉積于角膜與鞏膜交界處的色素環(huán)，是本病主要體征之一，出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀病人幾乎均有K-F環(huán)，非眼科或神經科醫(yī)生常容易忽視。除上述復雜多變的臨床表現(xiàn)外，肝豆狀核變性還可出現(xiàn)亞急性肝功能衰竭和視神經炎、骨質疏松和骨折、關節(jié)腫痛、月經失調、雙下肢水腫或無力、閉經、流產、色素沉著等表現(xiàn)，醫(yī)師若不具備全面的內科基礎知識或對本病缺乏認識，極容易誤診[10-12]。

2.2 起病形式隱匿 該病多青少年發(fā)病，以肝臟癥狀起病者平均年齡11歲，以神經系統(tǒng)癥狀起病者平均年齡約19歲。銅代謝障礙沉積在雙側基底節(jié)區(qū)引起錐體外系癥狀，通常在青少年期才出現(xiàn)，部分成年后發(fā)病，可單臟器受累亦可多臟器受累，易與其他疾病混淆。若臨床類型為潛伏型，則病人多為兒童或青少年，潛伏期可長達數年，病人多在體檢時發(fā)現(xiàn)肝和(或)腎功能異常，而進一步檢查確診為WD。本組誤診病例中，有部分病人直至確診時亦未出現(xiàn)明顯不適癥狀。

2.3 診查手段受限 部分醫(yī)院醫(yī)療條件有限，缺乏特異性檢查手段。如銅生化(銅藍蛋白、銅氧化酶、血清銅及24 h尿銅等)，更無法完成肝銅測定或基因檢測。其中銅藍蛋白為HLD臨床診斷標志物尤為重要[13]。非神經專科醫(yī)師對于角膜K-F環(huán)重視不足，甚至部分眼科因缺乏裂隙燈，而無法檢查。以神經系統(tǒng)癥狀發(fā)病者，若就診于基層醫(yī)院，可能會因缺少神經專科或特異性檢查手段而被誤診。該病顱腦MRI檢查可見雙側豆狀核T1低、T2高信號[14]。本研究中，有1例病人被誤診為躁狂發(fā)作，因該病人初次就診的當地精神病專科醫(yī)院無法行顱腦MRI檢查，不能及時發(fā)現(xiàn)顱內病變而誤診。

2.4 病情分析不足 對具有肝功能異常、腹腔積液、水腫、精神障礙等癥狀的病人考慮為常見病，如慢性肝炎、肝硬化、腎炎或精神分裂癥等，而忽視了鑒別診斷中的少見病甚至罕見病，這是病人被誤診的主要原因。許多醫(yī)生往往對以肝病、神經精神癥狀為首發(fā)癥狀者認識不足，只注意局部臟器病變并滿足于表面癥狀的診斷而長期誤診。如對誤診為肝炎者，經抗病毒、保肝降酶等治療后，病情未見好轉甚至出現(xiàn)錐體外系癥狀時，應當加以仔細分析，進一步深究原因。

2.5 體格檢查欠缺 體格檢查是每個專科醫(yī)師在疾病診治中的重要環(huán)節(jié)，為疾病的診斷和治療提供重要依據。如對診斷為肝炎、腎炎、精神障礙等疾病者，在體格檢查中發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)、肌張力改變、不自主運動、姿勢步態(tài)障礙等，應當警惕是否有神經系統(tǒng)病變發(fā)生。部分醫(yī)師在接診病人時，對本專業(yè)疾病先入為主，因而忽視了體格檢查，或過度依賴儀器、設備，難以發(fā)現(xiàn)細微體征。因此，非神經內科醫(yī)師也應掌握神經科查體操作及臨床意義，盡量用“一元論”原則，解釋全部癥狀、體征。

3 討 論

對誤診病例進行回顧分析，得出以下經驗：①兒童或青少年病人，出現(xiàn)原因不明肝腎功能異常、言語含糊、動作笨拙、肢體抖動、共濟失調、骨骼病變、溶血性貧血等情況時，尤其是多系統(tǒng)損害的癥狀同時或先后出現(xiàn)，應考慮WD可能；②對WD可能的病人，需及時完善相關特異性檢查，如銅藍蛋白、銅氧化酶、血清銅、24 h尿銅、角膜K-F環(huán)等，必要時行肝穿或基因檢測，缺乏條件者，應先行顱腦CT(或MRI)及肝臟彩超檢查；③該病為常染色體隱性遺傳病，家族史尤為重要，在本家族(尤其同胞)中有該病或上述癥狀者，或不明原因肝病死亡者，應高度懷疑本病；④診治過程中，避免先入為主的思想，醫(yī)師對病人的癥狀與體征要深入挖掘與思考，不能因就診于本科室就理所當然診斷為本科室常見病。先入為主的思想導致思路狹窄，診斷偏離正確方向，最終導致臨床誤診。

肝豆狀核變性是為數不多的可治療的神經系統(tǒng)遺傳病之一，早診斷、早治療尤為重要。該病臨床表現(xiàn)復雜，誤診率高，臨床前隱匿期長短不一。盡早采取針對性治療會大幅降低疾病造成的損害，病人獲得正常學習、工作、生活的希望就越大。因此，詳細的病史采集、合理的輔助檢查、全面的臨床分析、謹慎的疾病診斷、科學的診治方案、必要的會診轉診，對避免誤診、誤治頗為重要。