氫分子在皮膚病治療中的研究進展

朱鈞鍇 管 鳳 穆 震

山東第一醫科大學&山東省醫學科學院，山東第一醫科大學第二附屬醫院，泰安，271000

氫分子作為一種無色、無味、無嗅的選擇性活性氧清除劑首次由Fukuda等[1]于2007年提出，通過對腦缺血-再灌注損傷的大鼠吸入氫氣的研究證實氫分子能與羥自由基反應從而阻止羥自由基與細胞大分子(如脂質)結合后導致的細胞毒效應，并且能清除培養細胞中的羥自由基，從而發揮抗氧化劑的臨床作用。此后，氫分子的治療作用被廣泛挖掘出來[2]。本文就氫分子在皮膚病學中的治療作一綜述。

1 氫分子在皮膚病中發揮效能的機制

1.1 一種有效的抗氧化劑 先前的大量研究證實，慢性炎癥性疾病的發生與活性氧(reactive oxygen species ,ROS)的增多有關，ROS的組成包括多種酶，如超氧化物歧化酶(SOD)、超氧化物還原酶、過氧化氫酶(CAT)、過氧化還原蛋白和硫氧還原蛋白(TRX)，以及外源和內源非酶分子，如維生素A、C和E、尿酸、輔酶Q10以及整個谷胱甘肽系統[3]。而活性氧是有害的，它對機體的生物系統有直接影響，會破壞DNA、脂質、蛋白質的修飾和表達。既往的氫分子生物學研究表明，氫分子具有很強的抗氧化作用，其作用機制包括兩方面：(1)氫分子能選擇性清除能與DNA、脂質和蛋白質發生強烈反應，導致DNA斷裂、脂質過氧化和蛋白質失活的-OH和ONOO-[4]。與此同時，氫分子不會干擾正常的氧化還原代謝活動[5]。(2)氫分子可以降低以下標志物的水平：尿8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和4-羥基-2-壬烯醛(HNE)。其中，尿8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)是DNA氧化損傷和修復的生物標志物，丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)和4-羥基-2-壬烯醛(HNE)是脂質過氧化的最終產物[6]，同時氫分子可增加活性氧清除劑如谷胱甘肽過氧化物酶的活性[7]。

1.2 抗炎作用 慢性炎癥性皮膚病的產生與機體中多種炎癥因子的變化相關，如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、TNF-α和IFN-γ等。先前的研究表明，在炎癥反應機制中，ROS是第二信使，可以誘導Th2型細胞因子和促炎細胞因子的產生，通過臨床和動物實驗的研究，氫分子可能影響炎性細胞因子的產生從而降低炎癥趨化因子的水平，且通過抑制血清胸腺和活化調節趨化因子(TRAC)的表達而降低血清炎性指標的數量，如白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞[7，8]。

1.3 抑制細胞衰老，促進細胞增殖 自由基衰老理論最早由Harman[9]在1956年提出，認為衰老是由于自由基特別是活性氧自由基(ROS)對細胞、組織的氧化損傷造成的，隨著年齡的增長，機體抗氧化能力減退不能對抗ROS累積造成的損傷，從而加速衰老[10]。在動物實驗的研究中，秀麗線蟲因其具有培養、繁殖快，生長周期較快的特點，秀麗線蟲被廣泛應用于抗衰老藥物的研究。研究表明，秀麗線蟲體內DAF通路中daf-16基因的表達可能與其壽命相關；在臨床各學科研究中，H2通過調節信號轉導途徑抑制細胞凋亡，如ERK、p38、JNK、AKT、iNOS、NF-κB/p65、DAF和STAT3通路。由于研究尚存局限性，具體機制尚不清楚。

2 氫分子在皮膚病中的治療作用

目前，氫分子在皮膚病治療方面國內外相關的報道較少，在以下疾病中得以嘗試應用。

2.1 銀屑病 銀屑病是一種皮膚科常見的慢性炎癥性疾病，其確切病因尚不明，大多數研究認為與遺傳、環境、感染、免疫、內分泌、神經精神因素相關。目前的研究傾向認為銀屑病是由Th1/Th17驅動介導的免疫疾病，隨著對自身免疫途徑或通路的深入研究，生物制劑的發展迎來了銀屑病治療的新時代，然而由于成本高及長期安全性尚待進一步研究，探索一種更安全有效且成本低、簡便易行的治療方式是有必要的。除了蛋白質分子機制外，近年來許多研究報道慢性炎癥性疾病與氧化應激和活性氧(ROS)增多有關，這與氫分子抗氧化劑的特性相一致，所以Ishibashi等[11]首次通過給予3例銀屑病患者氫氣-生理鹽水輸注(0.001‰)、吸入氫氣(3%)、飲用氫水(0.005‰～0.007‰)方式證明氫分子能顯著改善銀屑病皮損及關節炎癥狀，且可能通過抑制ROS相關神經源性炎癥從而改善瘙癢癥狀。然而，由于僅為個例報道，尚存在較大局限性，但為氫分子治療銀屑病的研究打開了新大門。

Zhu等[12]通過給予銀屑病和副銀屑病實驗組41例患者氫水浴治療(pH 6.8～7.3，0.001‰，每周兩次，每次10～15分鐘)8周，氫水浴治療期間，銀屑病實驗組患者除藥物逐漸減少外，包括全身治療和局部治療，副銀屑病實驗組患者包括局部使用糖皮質激素和潤膚劑，實驗證明有效率明顯高于Alefacept(阿法西普)和富馬酸酯，與Efalizumab(依法利珠單抗)、小劑量口服甲氨蝶呤(MTX)(5～15 mg/w)和環孢素A(1.25 mg/kg·d)相似，初次沐浴8周后大約1/4患者的PASI評分有75%改善，而這一水平是某些生物制劑12周才能達到的療效，且患者的瘙癢癥狀得到顯著改善。該實驗相比原有研究具有重要意義，然而該實驗也存在不足之處，尚待進一步改善和研究：(1)由于病例數量少，尤其是斑塊型銀屑病，該實驗中為自身對照研究；(2)雖然癥狀的迅速緩解很大程度上歸功于氫水沐浴療法，但仍不能排除協同治療改善的可能性。所以，氫分子治療銀屑病的潛在可能性有待通過臨床病例或動物實驗進一步研究。

2.2 特應性皮炎 特應性皮炎(atopic dermatitis, AD)是一種慢性復發性、炎癥性皮膚病，由于患者較多合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應性疾病，目前被認為是一種系統性疾病。其全球發病率呈上升趨勢，其確切發病機制尚不明，目前大多數研究認為與遺傳、免疫、環境因素、氧化應激相互作用有關，由Th2型炎癥因子介導為主。與其它慢性炎癥性疾病一樣，ROS的過度產生超過機體的抗氧化系統的防御能力從而致病[13]。多項研究報道氫分子的抗炎、抗氧化作用在AD治療中起到顯著療效。Yoon等[14]通過給予27只2，4-二硝基氯苯(DNCB)誘導的NC/NGA小鼠AD模型飲用氫水(pH 6.8～7.4，0.0013‰～0.0017‰)和純凈水的對照研究從皮炎嚴重程度、生成活性氧的測定、谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)活性測定、丙二醛(MDA)測定、白細胞分類計數測定、趨化因子和細胞因子濃度測定、ELISA測定IgE水平的綜合分析證實氫水能減輕小鼠的瘙癢和皮損癥狀、減少ROS的生成、降低Th2型細胞因子、降低IgE水平。隨后，Kajisa等[15]通過觀察20只NC/NGA特應性皮炎小鼠飲用氫氣水(pH 6.7～6.9，0.001‰～0.0011‰)和純凈水治療4周后療效報道氫水通過下調IL-1β和IL-33以及防止肥大細胞在病變部位的浸潤，分別在AD皮膚嚴重程度評分和減少跨表皮失水方面顯示出有效的結果。由于現有相關文獻的限制，其作用機理尚不清楚。

2.3 尋常性痤瘡 尋常性痤瘡是臨床最常見的皮膚病之一，尤其好發于青春期，其發病與雄激素水平升高、皮脂分泌過量、毛囊口上皮角化過度、痤瘡丙酸桿菌增殖、免疫、神經肽及內分泌功能障礙、遺傳等因素有關[16，17]。痤瘡患者的皮膚普遍高皮脂，皮脂可能從受損的毛囊釋放ROS，從而加重炎癥的進展。臨床上常用維A酸制劑、過氧化苯甲酰制劑和抗生素等局部或系統治療通過降低ROS的產生達到治療效果。Chilicka等[18]研究對30例高皮脂和痤瘡的女性利用氫氣凈化裝置治療四周后檢測下唇周圍的PH值，眉毛和鼻子周圍的水分，以及所有三個面部部位的油性皮膚從而表明氫分子可能會影響常見的皮膚病原體(如痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌)，且其具有抗菌特性和降低皮膚油性、增加水分，從而減輕痤瘡皮疹和改善皮膚狀況。氫分子治療痤瘡的研究目前僅有1篇文獻，未來臨床上期待有更多的數據可以證實氫分子輔助或優化治療尋常性痤瘡的作用。

2.4 急性紅斑性皮膚病 紅斑是皮膚病原發性皮損的一種，是由于皮膚血管擴張、充血和局部血容量增加所致，對患者的外表和心理造成極大影響。紅斑可以分為炎癥性和非炎癥性兩類，非炎癥性紅斑是由于血管運動神經功能異常引起循環障礙，使毛細血管擴張、充血，或由于先天性血管異常所致。炎癥性紅斑是由于真皮炎癥機制引起的皮膚紅化，真皮炎癥促使皮膚局部釋放的炎性細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-8等，進一步促進ROS的生成增多。紅斑種類繁多，原因不明的紅斑性皮膚病很難分類，加上許多疾病癥狀的相似性及不同疾病之間癥狀的相互重疊現象，紅斑性皮膚病明確病因診斷、正確治療是有一定難度的[19]。尤其是嚴重和(或)急性紅斑性皮膚病，伴或不伴發熱、疼痛時應立即就醫治療。

Ono等[20]通過對4例原因不明的急性紅斑性皮膚病給予氫分子療法，無論是從臨床癥狀(疼痛、皮損、水腫性硬化、惡心、嘔吐均減輕)還是從生化指標均有好的效果，且從僅有的4例患者中表明，吸入氫氣治療比靜脈注射氫水(濃度0.8 mmol/L)時血藥濃度要高的多。H2在急性炎癥發作時，可能快速發揮其抗氧化劑的特性，立即并同時中和過氧亞硝酸鹽和羥基自由基且沒有明顯的副作用，由于樣本數量少，且未完善組織病理檢查，因此對于氫分子在急性紅斑性皮膚病的研究機制和效果有望通過臨床進一步證實。

2.5 氫分子在皮膚方面的其它應用

2.5.1 延緩皮膚衰老 衰老，是一個永恒的世紀難題。衰老受到遺傳、環境、紫外線照射、生活方式等因素的影響。衰老不僅影響皮膚外觀，而且是各種疾病發病的危險因素。過去的研究認為，自由基在衰老和衰老的有害作用中發揮重要作用。隨年齡增長機體修復作用減退，ROS產生增加，加速衰老，而當機體如皮膚中抗氧化劑的增加時將減緩衰老。為了探索延緩衰老的方法，Han等[21]表明氫水通過抑制羥基脲誘導的ROS水平的發展、細胞毒性和β半乳糖苷酶(衰老的指標)的聚集，并促進細胞增殖的能力、降低細胞毒性而延緩衰老，且指出富含氫納米顆粒的水是一種有潛力的療法。在動物研究中，張苗[22]表明氫氣通過降低ROS水平和補充外源性抗氧化劑從而激活秀麗線蟲體內DAF通路中daf-16 基因進入細胞核，從而啟動下游基因轉錄而延長壽命。具體機制尚不清楚。氫分子延緩皮膚衰老的潛在療法有望在臨床上進一步研究。

2.5.2 促進皮膚創面愈合 壓瘡(PU)，是臨床診療中的一種常見病。對于壓瘡患者而言，探究一種廉價且有效的治療方法、改善其生活質量是臨床醫生的首要任務。Li等[23]通過對22例壓瘡患者導管喂養氫水(0.0008‰～0.0013‰)觀察其創面愈合及修復情況從而得出：在氫水作用下，PU周圍細胞發生凋亡，從而促進PU的代償性增殖，繼而促進PU的早期愈合和創面的修復這一結論。且該實驗認為，除了眾所周知的氫分子的抗炎、抗氧化特性外，體外實驗和免疫組化分析得出氫分子可能還具有重建膠原蛋白和保護其他真皮細胞和表皮細胞的作用。放射性皮炎，常見于長期接受化療的癌癥患者，積極探索好的治療方法并改善癌癥患者的生活質量是有必要的。Zhou等[24]通過給予放射性皮炎的大鼠模型皮損處噴灑富氫水(0.001‰和0.002‰濃度，1毫升/次，一天三次)表明噴灑富氫水組的大鼠皮膚較噴灑蒸餾水組愈合時間顯著縮短。這些研究有待于相關科室展開更多研究。

3 氫分子在皮膚科研究中的局限性

盡管不同學科之間的研究均指出氫氣是一種方便、清潔、安全的理想能源，但在皮膚科領域，氫分子的研究仍存在以下局限性：(1)氫氣是易燃易爆炸氣體，當氫氣濃度在4.0%～75.6%之間時，遇火源就會爆炸，這給增加氫氣濃度是否能起到更好療效的研究帶來限制；(2)給氫方式的不同對療效的影響僅為個例報道，且在上述研究中，氫水沐浴療法可以改善皮損，但無法排除水療也發揮了重要作用，由于治療方式之間的相互作用，很難闡述其單獨發揮的效應。

4 小結

雖然氫分子在皮膚科的應用目前較少，但均為后來的研究提供重要參考。我科目前開展了氫分子干預治療銀屑病和特應性皮炎，部分患者也取得了較好的治療效果。我相信，隨著臨床和基礎研究的進展，氫分子更多的作用機制將被研究人員挖掘，為臨床提供更好的治療。