非甲狀腺疾病綜合征脫碘酶變化機制及其對疾病預后的影響

陳磊，王愷雋，鄧雪，康金鎖*

（1.云南省阜外心血管病醫院檢驗科，云南 昆明 650000；2.中國醫學科學院阜外醫院實驗診斷中心，北京 100037；3.昆明市精神病院檢驗科，云南 昆明 650000）

非甲狀腺疾病綜合征（nonthyroidal illness syndrome，NTIS），常引起四碘甲腺原氨酸（3，5，3’，5’-tetraiodothyronine，T4）、三碘甲腺原氨酸（3，5，3’-triiodothyronine，T3）水平降低，反T3水平增高。Irvine[1]最早提出NTIS的概念。NTIS的發生機制尚未明確，傳統觀點認為，下丘腦-垂體-甲狀腺（hypothalamic-pituitarythyroid，HPT）軸功能變化可能導致NTIS；近年來發現，甲狀腺激素（thyroid hormones，TH）的脫碘、攝取與細胞核受體的結合均會影響局部TH濃度水平并影響HPT軸[2]，因此，脫碘酶在NTIS時的變化也是研究方向之一。脫碘酶是一種以硒代半胱氨酸作為活性中心的跨膜蛋白質，可通過脫碘修飾TH信號轉導，根據分子結構不同分為Ⅰ型脫碘酶（type 1 deiodinase，D1）、Ⅱ型脫碘酶（type 2 deiodinase，D2）和Ⅲ型脫碘酶（type 3 deiodinase，D3）；根據脫碘位置不同分為內環脫碘酶和外環脫碘酶[3]。D1是內環和外環脫碘酶，主要分布于肝、腎、甲狀腺等細胞的細胞膜，是清除反T3的主要脫碘酶；D2是外環脫碘酶，主要分布于中樞神經系統、垂體、甲狀腺等細胞的內質網；D3是內環脫碘酶，主要分布于中樞神經系統、胎盤、皮膚等細胞的細胞膜[4]。外環脫碘酶可使T4脫碘生成T3，反T3脫碘清除反T3；內環脫碘酶可使T4脫碘生成反T3，T3脫碘生成反T2以清除T3[2]。發生NTIS時，三種脫碘酶的活性和表達會發生顯著的變化。

1 NTIS脫碘酶變化機制

1.1 急慢性炎癥中肝臟脫碘酶濃度變化機制 正常情況下，80%的血清T3由肝臟D1脫碘T4生成，20%由甲狀腺直接釋放，血清T3濃度的變化主要受肝D1的變化影響，因此肝臟脫碘酶變化是NTIS發病的主要原因。用于研究NTIS的肝臟模型主要有兩種，一種用脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）刺激小鼠引起急性炎癥反應[5]，另一種采用松節油注射于小鼠皮下引起的慢性炎癥反應[6]；兩種模型顯示，肝臟脫碘酶變化并不完全相同。NTIS急性炎癥模型中[7]，肝臟D1濃度降低，可能因LPS刺激機體產生白細胞介素-6、白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α，從而抑制甲狀腺激素受體（Thyroid hormone receptor，TR）α 和β，最終調控D1 基因表達降低；也可能是白細胞介素-6通過氧化作用直接抑制D1活性；此外，抑制TRβ可降低D3的表達。NTIS慢性炎癥模型中[8]，肝D3 mRNA 表達降低。相比于NTIS的急性炎癥模型，松節油引起的是無菌性炎癥-一種全身慢性炎癥反應，會導致各種細胞因子激活。肝D3 mRNA表達降低先于白細胞介素-1 mRNA的降低，因此，肝D3表達降低并非細胞因子所致。急性或慢性炎癥反應均會增加皮質醇釋放，降低肝中D3表達，但并未發現包括TR、TH 基因表達的變化[7,9]。D3表達降低可引起局部T3濃度升高，但血清T3仍會降低，表現為肝臟局部T3濃度與血清總T3濃度分離。長期慢性疾病時肝臟脫D3活性增加，可能存在兩種機制：單羧酸轉運蛋白8在患者體內表達增多，TH轉運增多，TRα1表達增多，D3活性增加；長期慢性疾病常導致缺氧，通過缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）可與D3基因啟動子結合，從而促進D3表達。肝局部T3變化主要與D1和D3有關，并引起血清總T3降低，反T3升高[10]。

1.2 局部TH代謝影響NTIS的發生 肝臟局部T3濃度與血清總T3濃度分離，說明其他器官局部TH代謝變化可能影響血清T3，血清總T3濃度降低是各個器官TH代謝的凈結果。Huang等[11-12]建立的大鼠肺動脈高壓模型和大鼠心肌梗死模型表明，正常情況下心臟D1、D2、D3的表達量雖然很低，幾乎不參與T4的外周脫碘，心臟不是主要參與血清T3生成的器官；但NTIS發生時，心臟局部D3濃度升高，D3活性變化比D1和D2更重要。兩種模型中心肌缺氧可上調HIF-1α，提高D3的活性[7,11]；白細胞介素-6介導的氧化應激反應會增加活性氧水平，消耗細胞內谷胱甘肽，進而也可提高D3活性[13]。此外，臨床研究中發現，70%的心梗患者和74%的心衰患者血清硒和游離T3會降低[14]，硒的降低會減少脫碘酶合成，最終導致NTIS的發生。

1.3 膿毒癥時NTIS 的發生機制 NTIS 時脫碘酶變化和變化機制可能具有一定的疾病特異性。同樣是膿毒癥引發的NTIS，經鼻注射肺炎鏈球菌48 h后[8]，肝臟D1 mRNA表達降低，D1活性不變。靜脈注射LPS 引起膿毒癥，腎D2 mRNA 表達升高，肝D2 mRNA 表達降低，下丘腦、甲狀腺D3 活性增加，肝、腎D1 活性僅小幅下降[15]。與NTIS 肝臟模型不同的是，D1 活性降低的可能機制為：①LPS 誘導晚期糖基化終產物上調，激活NF-κB，干擾TR功能，抑制D1[16]；②肺鏈細胞壁的纖溶酶和纖連蛋白結合蛋白A 通過Toll 樣受體2 激活NF-κB，干擾TR 功能，抑制D1[17]；③通過LPS 抑制甲狀腺激素受體/類視黃醇X受體（TR/retinoid X receptor，TR/RXR），直接干擾D1 基因表達[18]。同時，臨床研究[19]發現，膿毒癥患者皮質醇較高，并且游離T4與皮質醇呈顯著負相關，進一步研究[20]表明，皮質醇可激活D2活性，使中樞神經系統T4轉變為T3，通過抑制促甲狀腺激素釋放激素進一步降低促甲狀腺激素，減少T3、T4分泌，同時皮質醇可抑制D1活性，抑制外周T4向T3的轉變，這些脫碘酶的抑制均極有可能導致NTIS。

NTIS 發生機制復雜，脫碘酶變化是引起NTIS的主要原因之一，而不同疾病可引起不同的脫碘酶變化。因此，一些疾病發生的同時往往并發NTIS，NTIS也將影響疾病的預后。

2 NTIS對疾病預后的影響

2.1 NTIS 對肝臟疾病預后的影響 肝臟在NTIS的發生發展過程中占有重要地位。研究表明，肝胰系統病變常伴有NTIS且T3越低，肝臟疾病越嚴重，預后越差[21-22]。Vincken 等[23]研究發現，低游離T3是非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）晚期肝纖維化的獨立危險因素。雖然低T3與NAFLD 之間的關系尚不明確，但認為NAFLD合并NTIS時，可能會增加纖維化程度，且肝功能變差。NAFLD 可進一步發展為非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。有研究[22]將穩定型肝硬化中游離T3和游離T4在正常低值的異常狀態稱為NTIS，并認為低游離T3與肝硬化嚴重程度、Child-Pugh評分呈負相關，肝功能更差。另一項來自美國的研究[24]還證實，原發性肝癌所誘導的癌基因-1 可通過激活NF-κB，干擾TR 功能，抑制D1；或通過抑制TR/RXR，直接抑制D1 基因表達；兩種機制均可導致NTIS的發生，因此，可明確原發性肝癌是導致NTIS 發生的原因之一。相反，因為TR 有抑制腫瘤的作用，TRβ mRNA 減少、點突變、啟動子甲基化、蛋白質表達水平降低所致的長期甲狀腺功能低下是獨立于其他疾病導致原發性肝癌及其他腫瘤的危險因素[25]

2.2 NTIS 對心臟疾病預后的影響 心臟作為TH作用的重要靶器官之一，也許在NTIS 發病中地位不如肝臟，但TH 變化可影響心臟能量代謝[26]。Wang 等[27]研究發現，心力衰竭和心肌梗死合并NTIS 的患病率分別為17.6%和17.5%；Reindl 等[28]研究還發現，急性心肌梗死后，100%的患者促甲狀腺激素濃度低于心肌梗死前，預示NTIS 的發生；NTIS還與上述疾病高全因死亡率獨立相關，與因心臟疾病所致的高死亡風險獨立相關。段光臣等[29]研究也表明，心肌梗死合并NTIS 時，會增加近、遠期病死率，低水平T3導致左室射血分數更低，增加充血性心力衰竭發生率和心房壓力。

2.3 NTIS對膿毒癥預后的影響 膿毒癥病情危急進展快，常伴肝臟、心臟等器官功能障礙且合并NTIS，提前預判病情有助于采取對癥措施。在PADHI[30]等研究中，膿毒癥致死患者T3、游離T3明顯降低，T3、T4同時降低的NTIS 組病死率最高（73.9%），僅有T3降低的NTIS組病死率次之（35.7%），經多因素回歸分析發現，游離T3具有獨立預后價值，且低水平的游離T3與28 d 病死率獨立相關。提示膿毒癥合并NTIS 的患病率較高，預后更差。一項對膿毒癥患兒的研究[31]也表明，膿毒癥伴低T3病死率高（70.2%），伴低T4的病死率次之（65.9%）；相反，膿毒癥未合并NTIS的患兒，存活率達91.3%。曹黛茵[32]等研究發現，膿毒癥伴NTIS時，降鈣素原、N末端B型利鈉肽原較高，與三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）呈線性負相關，且三者均有預后評估價值。此外，已證明NTIS在慢性腎臟疾病、原發性腎病綜合征、系統性紅斑狼瘡、胃腸道腫瘤、糖尿病等疾病中預后不良，積極治療NTIS，或許有助于緩解原發病。

3 NTIS的治療

有研究者[33]嘗試利用T3或T3類似物改善甚至逆轉NTIS進程，因為TRβ主要分布于肝臟，TRα分布于心臟，T3直接作用于TRα，直接服用左甲狀腺激素可增加心率失常、心動過速等疾病風險。因此，利用T3類似物，如GC-1、GC-24（親和力弱），KB141、KB2115（親和力強），MB07811（親和力更強），MGL-3196（肝臟靶向性），甚至T2（可能由D2脫碘T3產生）、T3代謝產物-T1AM激活TRβ，可增強肝臟D1基因表達，并減少對心臟和神經系統的影響，促進D1產生，降低NTIS所致并發癥。N-乙酰半胱氨酸作為一種抗氧化劑，可通過恢復細胞內總羰基量和谷胱甘肽的濃度，抑制活性氧、D3 的產生，促進D1 的產生，增加T3濃度，糾正NTIS，并在保護心肌，改善心室充盈功能方面有獨特的作用[34]。但是，以往研究提示，一方面是患者缺乏典型的甲狀腺功能減退的證據，藥物應用指征缺乏；另外一方面，左甲狀腺激素的應用，即便改善了低T3，并未降低患者的病死率或改善預后。也有應用T3可降低冠脈搭橋術后患者病死率的先例。總之，新藥在治療NTIS方面仍然缺乏更多的安全性證據，現有指南也不推薦積極治療NTIS。

4 小結

臨床實踐中，不同類型的疾病合并TH變化一般不受重視，實際上，NTIS常作為一種并發癥合并于多種器官疾病或炎癥反應過程中，發生機制復雜，但是脫碘酶變化是引起NTIS的主要原因，常引起局部能量代謝紊亂導致預后較差。臨床試驗已嘗試通過治療NTIS來改善疾病預后，但總體傾向于保守治療，仍主張主動地治療原發病。基于目前研究現狀，仍然有一些問題需要解決：①不同器官疾病或炎癥反應時局部TH和血清TH水平的變化；②NTIS與甲狀腺功能減退鑒別診斷標準，尤其是當NTIS合并甲狀腺功能減退時的診斷標準；③許多研究[2-10]并未關注NTIS中促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素、TH的改變，系統地描述各階段各個激素的變化，有利于對NTIS的發生發展有更多了解；④許多文獻[21-32]已研究TH濃度和預后的關系，但對于預測濃度界值尚未給出明確的答案；⑤NTIS造成疾病預后較差的機制。以上問題的解決，有利于制訂更有價值的治療方案，改善NTIS患者的預后具有積極意義。