擴散磁共振成像技術對帕金森病認知障礙患者海馬微觀結構的研究

肖 寧，王 紅

（新疆醫科大學第二附屬醫院放射科，新疆 烏魯木齊 830011）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種神經退行性運動障礙性疾病，隨著人們對帕金森病的深入了解和研究，認知功能障礙、焦慮、嗅覺減退等非運動癥狀受到越來越多的關注。帕金森病患者罹患癡呆癥的風險很高，在疾病發展過程中，大量患者會出現認知能力下降。在疾病早期發現輕微的認知功能障礙癥狀，能夠盡可能推遲癡呆的發生是目前治療的重要目標，因此，通過影像學技術和方法在早期找到潛在的神經病理學改變，有助于該病的早期診斷及治療。既往研究顯示[1-3]，海馬結構和功能改變與神經系統疾病中的認知功能障礙（cognitive impairment，CI）有關。Gy?rfi O 等[4]研究顯示，紋狀體多巴胺丟失和海馬突觸可塑性受損可能導致早期帕金森病患者的認知和情感障礙。海馬區的結構MRI 可能有助于明確需要接受早期治療的患者，從而延緩癡呆的發生[5]。目前用于帕金森病診斷的擴散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging，dMRI）技術主要有擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）及神經突方向離散度與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）等。不同的dMRI 技術各有其特點，但均可為帕金森病的診斷提供參考依據。本文現將對DTI、DKI 及NODDI 技術的原理，以及這些技術在有認知癥狀帕金森病患者海馬微觀結構診斷中的應用進行綜述，旨在為該病的早期診斷及治療提供參考。

1 DTI 的原理及其在帕金森病認知功能障礙中的應用

1.1 DTI 的原理 DTI 是彌散加權成像（diffusion weighted image，DWI）的進一步發展，是無創性評價白質纖維束之間聯系及其病變的一種技術。自1994年提出以來，DTI 已被成功地用于評估中樞神經系統內神經組織的結構和功能變化[6]。DTI 以三維重建形式顯示神經纖維束的走形、方向、排列等，間接地反映了大腦白質微結構的完整性和連通性[7]。4 個常用的DTI 量化指標包括部分各向異性（fractional anisotropy，FA）、平均彌散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴散系數（axial diffusivity，AD）和相對各向異性（relative anisotropy，RA），其中FA 值是最常用的參數。因為DTI 可以準確地反映腦白質纖維束的解剖結構，所以當白質纖維束和任何神經元由于退行性改變、炎癥或血管病變等原因被破壞時，其相應的FA 值下降[8]。

1.2 DTI 在帕金森病認知功能障礙中的應用 DTI 主要用于評估帕金森病認知功能障礙患者大腦白質纖維束的改變，通過白質纖維束的變化，為帕金森病患者的早期診斷提供有力的參考依據。Bledsoe IO 等[9]研究顯示，DTI 測量胼胝體的腦白質微結構異常，可能通過干擾跨半球和胼胝體皮質投射的信息傳遞而導致帕金森病認知功能障礙，說明DTI 指標與認知功能表現的相關性較強。陳旭輝等[10]使用DTI 檢測帕金森病患者海馬體的FA 值的變化，結果顯示帕金森病患者海馬FA 值低于正常組，因此推測利用DTI 檢測海馬體的FA 值具有研究帕金森病認知功能障礙的應用前景。帕金森病認知功能障礙患者早期可表現為輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）。Wen Q 等[11]研究顯示，MCI 組FA 值顯著下降和徑向擴散率（radial diffusivity，RD）增加，提示患者海馬旁扣帶回的顯微結構被破壞，海馬旁扣帶束連接海馬和其他腦區，因此與MCI 高度相關，其微結構破壞可能會影響海馬的結構和功能，進而產生相應的臨床癥狀。

2 DKI 的原理及其在帕金森病認知功能障礙中的應用

2.1 DKI 的原理 DTI 技術假設組織內的水分子擴散符合高斯分布，其擴散不受限制；但隨著擴散時間的延長，細胞膜等屏障限制了水分子的擴散，使擴散剖面不再保持高斯分布。DKI 作為DTI 的發展和延伸，引入了非高斯分布模型，能更好地了解組織微結構。DKI 的主要參數包括平均峰度（mean kurtosis，MK）、軸向峰度（axial kurtosis，AK）、徑向峰度（radial kurtosis，RK）、峰度各向異性分數（fractional anisotropy of kurtosis，FAk）。AK 值是沿軸突方向的峰度，RK值是垂直方向的峰度，MK 值是所有方向擴散峰度的平均值[12-14]。

2.2 DKI 在帕金森病認知功能障礙中的應用 DKI是一種無創性評價腦白質纖維走行方向的有效方法，不僅可以觀察腦白質纖維束的空間方向性和完整性，還可反映細胞微結構的異質性和不規則性，與DTI 技術比較，其能更深入的了解組織特征[15]。劉東濤等[16]應用DKI 對伴腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）的MCI 患者的海馬區，以及嗅皮質區的研究結果顯示，與無MCI 組比較，MCI 組左側海馬區MK 值、AK 值顯著降低，MD 值、RD 值顯著升高，說明認知功能障礙可以改變海馬的結構和功能，并且DKI 的相關指標可以反映海馬結構的改變。Sejnoha Minsterova A 等[17]通過研究帕金森病的特異性峰度變化模式，評價了DKI 在健康者與認知功能正常的帕金森病、伴有MCI，或不伴有MCI 的帕金森病之間的鑒別作用，結果顯示認知功能正常的帕金森病患者灰質結構的峰度增加，認知功能障礙的帕金森病患者白質完整性受損，表明DKI 在帕金森病診斷中具有較好的應用價值。

3 NODDI 的原理及其在帕金森病認知功能障礙中的應用

3.1 NODDI 的原理 NODDI 是一種新興且實用的dMRI 技術，在2012 年由Zhang H 等[18]提出，可用于探測神經元軸突和樹突微觀結構。在臨床應用中將這些指標映射到整個大腦，為了解大腦發育和各種疾病提供了新的途徑。dMRI 是一種通過水分子在組織中擴散的微米級位移，評價腦微結構的復雜性和完整性、軸索順序、密度和髓鞘化的有力工具[19]。NODDI 基于細胞內外水分子不同的擴散模式，加入了腦脊液隔室，建立了一種專門區分3 種微結構環境的三室生物物理模型，其特征是每個腦體素的擴散是細胞內、細胞外和腦脊液成分的結合[20]。首先，將細胞內室試圖捕捉神經纖維膜和髓鞘模擬成一組有限制的擴散，且呈非高斯位移分布的特點；其次，細胞外室主要是捕捉神經突起周圍的空間，由神經膠質細胞和胞體組成，將該空間中的擴散建模為受阻礙的高斯各向異性擴散；最后，將腦脊液室模擬為各向同性擴散。DTI 僅能評估腦白質的結構，對灰質微觀結構的敏感性差。而NODDI 同時包含了高斯各向同性及高斯各向異性模型，因而將擴散成像應用從腦白質擴展到了腦灰質的微觀結構[21]。NODDI 能夠單獨分析神經突密度和纖維方向離散度，而這兩種因素又是影響FA 值的主要因素，因此NODDI 不僅能夠解決DTI 的局限性，還提供了對與疾病或發育引起變化相關的微結構細節和潛在機制的全面分析。

NODDI 是在細胞內、細胞外和腦脊液擴散模型的基礎上發展起來的，具有從多層擴散磁共振成像數據中提供有用微結構指標的獨特優勢，其主要參數包括神經突密度指數（neurite density index，NDI）、方向分散指數（orientation dispersion index，ODI）、細胞內體積分數（intracellular volume fraction，Vic）和各向同性體積分數（volume fraction of isotropic molecule，Viso）。NDI 代表基于細胞內擴散的軸突和樹突密度；ODI 可量化細胞內神經元離散度，反映了結構變化的復雜組合，包括軸索丟失、樹突修剪和組織重組；Viso 代表體素內像腦脊液一樣自由擴散的水分子體積分數[22]。NODDI 作為一種新興的能夠量化神經突起形態的磁共振技術，在反映神經系統疾病中組織細胞微觀結構的改變上提供了新的研究方向和依據，近幾年在神經系統退行性疾病中有了較大進展。

3.2 NODDI 在帕金森病認知功能障礙中的應用Radhakrishnan H 等[23]研究發現，雖然大腦有許多與年齡相關認知功能下降的變化，但海馬和內側顳葉其他區域的結構及功能改變，很可能介導了大部分記憶的改變。Viso 和聽覺言語學習測驗（rey auditory verbal learning test，RAVLT）性能之間的關系是由導致認知功能下降的整體灰質萎縮決定的，其與年齡相關的FD 減少和NDI 增加，可能是導致年齡相關認知功能下降的原因之一。由于年齡的變化，NDI變化可能是導致與年齡相關認知能力的下降的部分原因，如語言召回延遲的情況。

Brueggen K 等[24]做了MCI 向阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的轉化研究，結果顯示，海馬體積的變化較其DTI 擴散參數MD 更占優勢，表明腦灰質的萎縮是從MCI 進展到AD 灰質的主要變化。因此，腦灰質的Viso 值可能是預測病情進展的參考指標，可用于監測整個MCI 的進展。Fu X 等[25]納入了健康對照組、MCI 和AD 患者的研究顯示，NDI 對群體差異較敏感，NDI、ODI 和Viso 均與認知評分相關。以上研究結果為帕金森病認知功能障礙患者海馬微觀結構的改變提供了重要的參考價值。Nazeri A 等[26]使用多殼層擴散加權磁共振成像和NODDI 模型來研究與年齡相關的，對人體灰質（grey matter，GM）神經元結構和密度的影響，發現新皮層ODI 有明顯的年齡相關性缺陷，最明顯的是額頂葉區；而隨著年齡的增長，ODI 在海馬和小腦中也有增加。該研究結果與尸檢數據非常接近，并為GM微結構中衰老的脆弱性和補償性神經機制提供了證據，這些機制在體內均具有功能和認知方面的影響。Boros BD 等[27]研究指出，AD 患者樹突棘的密度顯著降低，并且樹突棘的密度與Braak 分級呈負相關，表明樹突棘的密度和認知有關。ODI 在灰質中代表樹突的復雜性，因此認為ODI 值與認知相關的量表具有較強的相關性。

Kamagata K 等[28]研究發現，NODDI 在帕金森病患者對側黑質致密部（substantia nigra pars compacta，SNPC）的平均FA 值、ODI 值、Vic 值和對側殼核的平均ODI 值均明顯低于健康對照組，并且SNPC 的ODI 值與病程和UPDRS-Ⅲ呈負相關，對側SNPC 的Vic 值是診斷帕金森病的最佳參數，其作為預測帕金森病的獨立變量具有重要意義。有研究者[29]使用NODDI 和關聯獨立成分分析（linked independent component analysis，LICA），評估了帕金森病中與神經認知和精神疾病相關白質（white matter，WM）的微結構改變，表明以Vic 值降低為標志的軸突丟失，是帕金森病中與神經認知和精神障礙相關WM病理改變的主要因素。以Vic 值為指標，伴有和不伴有認知功能障礙的帕金森病患者較正常對照組的軸突密度普遍降低，并且伴有認知功能障礙的患者降低較不伴有認知功能障礙的帕金森病患者更廣泛，提示Vic 值可作為一個反映帕金森病神經認知和精神障礙相關WM微結構改變的生物標志物。

4 總結

神經退行性疾病的早期診斷對改善患者的預后及延緩病情的進展有重要的意義。以往對于帕金森病認知功能障礙患者的影像研究，多是基于結構磁共振或者是對腦功能連接的改變；將dMRI 技術應用于PD-CI 患者海馬微觀結構的研究結果提示，DTI、DKI 和NODDI 可以作為評價神經退行性疾病顯微結構變化的敏感生物標志物和疾病進展的生物標志物，為探索PD-CI 的病理生理學機制提供更加全面的依據。