端粒長度與認知障礙及其中藥治療的研究現況

房夢園 何迎春 劉吉丹

認知障礙是指記憶、語言、理解和判斷等一個或多個方面的功能障礙，包括輕度認知障礙和各種類型的癡呆癥。癡呆癥是認知障礙最嚴重的表現，是一種導致患者日常生活、社會交往和工作能力發生顯著變化的綜合征。阿爾茨海默病（AD）是最常見的癡呆癥類型，其次是血管性癡呆（VD）和其他神經退行性癡呆[1]。已知年齡與認知功能的退化密切相關。端粒長度的變化與衰老和一些退行性疾病有關[2]。在觀察性研究中發現，端粒長度與老年人的認知能力相關，提示端粒長度的縮短可能是認知老化的生物標志物[3]。該文主要對端粒長度與認知障礙的有關機制、中藥通過干預端粒長度來改善患者的認知功能展開綜述，旨在為探索中藥對認知功能改善治療提供一定的理論基礎。

1 端 粒

1.1 端粒結構 端粒是存在于所有真核生物染色體末端的核蛋白結構，包括重復的脫氧核糖核酸元素和特異性脫氧核糖核酸結合蛋白[4]。人類細胞的端粒為高度保守的六聚體核苷酸5′（TTAGGG）n3′的重復序列組成的T 環結構。在T 環結構中，端粒末端折疊在自身上，3’G 鏈突出侵入雙鏈脫氧核糖核酸，組成端粒G-四鏈體結構。端粒的功能是通過保護染色體末端免受侵蝕和端到端融合，并作為脫氧核糖核酸（DNA）修復蛋白的對接位點來維持基因組的穩定性。端粒維護需要端粒酶和端粒相關蛋白網絡，并需要抑制各種DNA 損傷反應信號，包括毛細血管擴張性共濟失調突變蛋白（ATM）和與Rad3 基因相關的毛細血管擴張性共濟失調突變蛋白（ATR）途徑、同源重組和非同源末端連接[5]。隨著細胞的不斷分裂并達到“海弗利克極限”時，即細胞分裂停止前的人類細胞群分裂的次數，導致細胞周期停滯、衰老基因組不穩定[6]。

1.2 端粒酶 端粒酶是一種專門的逆轉錄核糖核蛋白（RNP），由端粒酶逆轉錄酶蛋白和非編碼核糖核酸成分兩種主要成分組成[7]。在細胞復制過程中，端粒酶通過識別并結合于富含G 的端粒末端，使用自身核糖核酸（RNA）模板逆轉錄合成DNA，并將DNA序列添加到端粒上，從而補償每一輪復制中發生的DNA 損失，維持端粒長度。端粒酶活性越高，該細胞就越不容易衰老，如生殖細胞、造血干細胞和腫瘤細胞中的端粒酶活性較高[5]。

1.3 端粒長度 端粒長度是細胞復制能力的一個強有力的生物學指標。端粒長度越短，細胞復制能力越低[6]。大多數體細胞缺乏端粒酶的活性，DNA 聚合酶不能完全復制DNA 鏈的30 末端，端粒在每次細胞分裂過程中自然會從末端損失大約30～150 個核苷酸。經過幾次分裂，端粒達到臨界長度，導致一種“終點復制”的現象。端粒的長度會隨著細胞的分裂逐漸變短，在人類細胞分裂大約50～70 次后，端粒被耗盡，“真正的DNA”信息丟失，從而導致體細胞老化、凋亡或致癌轉化，影響人類健康和預期壽命[8-9]。研究表明，端粒的縮短與多種疾病的發病機制密切相關，包括癡呆癥、癌癥、心血管疾病、糖尿病等[10]。

2 端粒與認知障礙相關的機制

2.1 氧化應激 研究表明，氧化應激與加速端粒縮短和功能障礙有關。氧化應激是活性氧（ROS）產生和細胞抗氧化防御失敗的結果，可與慢性炎癥、環境暴露等因素有關。當各種活性氧與DNA 反應時，它們可以產生100 多種不同類型的氧化損傷堿基。而由于端粒DNA 的高鳥嘌呤含量，其本質上易受氧化修飾和單鏈斷裂形成的影響，加速端粒的縮短[11]。此外，氧化應激已被認為是衰老和包括AD 在內的多種神經退行性疾病進展的一個促成因素。ROS 的產生、增加與年齡和疾病相關的線粒體功能喪失、金屬穩態改變和抗氧化防御降低直接影響神經元的突觸活性和神經傳遞，導致認知功能障礙[12]。

2.2 炎癥因素 在一項對意大利維羅納和威尼托地區的高加索人研究中，通過檢測了輕度認知障礙（MCI）和AD 患者兩種促炎細胞因子IL-1β 和IL-18的基因型和血漿水平以及白細胞端粒長度（LTL），證實了繼發于神經炎癥的炎癥過程可能觸發端粒磨損的假說。過度的神經炎癥是神經退行性疾病的致病標志之一。在AD 的早期階段，神經炎癥的機制是一個膠質細胞引發、前炎癥因子釋放和神經元損傷的惡性循環，這使得細胞的快速增殖、端粒的損耗加大，從而加速細胞的衰老及老化[13]。

2.3 血管因素 研究表明，端粒縮短與降低血管細胞功能、導致動脈粥樣硬化、增加冠心病等血管因素相關的疾病風險具有重要關聯[14]。血管內皮細胞通過氧化應激的機制，導致細胞的衰老，進而積累促進動脈粥樣硬化的發展。同時，衰老的血管內皮細胞會過度釋放促炎因子，促進血管的氧化應激，共同導致端粒的縮短，誘導動脈粥樣硬化及血栓的形成[15]。已有多項證據表明，血管因素導致的心腦血管疾病增加了認知障礙和癡呆癥的風險，尤其與血管性認知障礙和癡呆（VCID）的發病密切相關[16]。這些結果提示血流動力學損害是認知功能減退的一個重要標志，也與端粒長度的變化密切相關。

3 中藥（TCHs）通過影響端粒干預認知障礙

多種因素被認為與認知障礙的發病機制有關，這些因素提供了多種靶點，包括氧化應激、乙酰膽堿酯酶、淀粉樣β 肽聚集等。目前常用于治療認知障礙的藥物只能緩解輕度癥狀，不能阻止癡呆癥的進展。臨床研究表明，TCHs 能改善患者的神經心理量表評分、中醫癥狀評分，提高患者的生活質量。且在多項研究中證實，TCHs 為認知功能障礙的治療提供了許多優勢，其中影響端粒長度，促進端粒酶活性是重要的抑制細胞凋亡、抗衰老的作用機制[17]。

3.1 單味中藥

3.1.1 人 參 人參常作為一種安神益智的補益藥，適用于衰老導致的記憶障礙。多數針對認知障礙受試者的隨機對照試驗得出結論，人參可以改善認知功能。人參的化學成分已被廣泛研究，其重要有效成分之一是人參皂苷[18]。人參皂苷不僅能恢復受損的認知活動，積極影響空間學習和記憶，而且能減少AD 大鼠的Aβ1-42 的產生和Tau 過度磷酸化[19]。在一項對40 只雄性SD 大鼠隨機對照的研究中，發現人參皂苷Rg1 的抗衰老機制可能是其抗氧化能力的提高，調節促炎細胞因子的水平和調節端粒酶系統[20]。此外，人參皂苷Rg1 還可通過激活端粒酶和延長端粒長度來延緩造血干細胞衰老過程[21]。

3.1.2 黃 芪 黃芪在一些臨床試驗中具有改善認知作用。目前，已從黃芪中分離鑒定出200 多個化合物。其中多糖、皂苷和黃酮類化合物以及一些分離得到的化合物是研究最多的，它們具有黃芪的生物活性[22]。在實驗誘導的記憶障礙的大鼠中，黃芪總甙（AST）可顯著改善學習和記憶力，具有潛在神經元保護作用[23]。另一項研究發現，黃芪甲苷IV（AS-IV）可以通過抑制海馬神經元凋亡和氧化損傷來預防腦灌注不足引起的癡呆，并且具有顯著的抗氧化作用，可作為預防伴隨認知障礙的神經變性疾病的有前途的藥物[24]。黃芪提取物除了抗氧化、抗炎、免疫調節和抗癌作用外，在各種模型中顯示出對端粒發揮有益作用并刺激端粒酶活性，可誘導循環淋巴細胞的端粒延長[25]。此外，有研究指出黃芪甲苷（AST）環黃芪烯醇（CAG）可通過影響端粒酶活性和klotho 基因的表達而在人胚肺成纖維細胞中發揮抗衰老作用[26]。

3.1.3 當 歸 當歸常用作補血活血的中藥，在現代研究中發現，當歸還具有其他作用，包括抗氧化、抗炎、對免疫系統及明顯改善AD 和皮膚衰老的癥狀[27]。在之前的研究中指出，當歸可以在體外阻止Aβ 的神經毒性，保護其免受氧化應激、炎癥和細胞凋亡所致的傷害，并改善東堿所致大鼠的健忘癥。另一項研究，證明當歸可增強慢性腦灌注不足后海馬的成人神經發生，并改善了與灌注不足有關的認知能力下降[28]。從當歸中提取的當歸多糖可以通過調節神經遞質，自由基代謝，炎癥和神經元凋亡的平衡來減輕記憶障礙[29]。此外，有臨床研究表明，當歸可以拮抗X 射線誘導的小鼠造血干細胞的衰老，這可能與端粒長度的增加和端粒酶活性的增加以及P53 蛋白表達的下調有關[30]。

3.2 復合方劑 現代研究人員發現，在中國古代醫學書籍中有許多改善認知功能的經典方劑和久經考驗的臨床處方，在改善端粒和端粒酶功能上也有著獨特的療效。例如，六味地黃丸在認知障礙的輔助治療中的療效得到證實[31]，其全方能延長果蠅生存期，提高衰老模型小鼠抗氧化能力、組織端粒酶活性和機體抗衰老能力[32]；四君子湯能減少D-gal 衰老模型小鼠的心、肝、腦組織丙二醛含量，拮抗自由基損傷，并能提高其心、腦組織端粒酶活性[33]，且對AD 的大鼠行為學異常有治療作用[34]。健脾填精方可以通過降低Aβ 沉積、提高機體的抗氧化能力來改善患者的認知功能[35]。

4 小結與展望

端粒是存在于所有真核生物染色體末端的核蛋白結構。目前研究顯示端粒縮短與衰老及許多神經退行性疾病密切相關，包括AD、VD 等認知障礙性疾病。端粒縮短通過氧化應激和炎癥機制、血管老化等機制參與老年性癡呆及認知障礙的發病。目前用于改善認知障礙癥狀的藥物往往伴有不良反應，且療效不夠。最近的研究證明，中藥中的天然活性成分具有多靶點特征，且中藥的配伍使用具有更加安全有效的治療作用。進一步研究中藥單藥與復合配方對改善端粒進而干預認知障礙的臨床應用，可為治療認知障礙作出貢獻。