注射用比阿培南致白細胞減少1 例的病例分析

顧曉玲，游琴

上海市浦東新區光明中醫醫院 1 臨床藥學部，2 重癥監護室，上海 201399

碳青霉烯類藥物是抗菌譜較廣、抗菌活性較強的非典型β內酰胺類抗菌藥物，是一種快速殺菌劑。注射用比阿培南于2008 年在中國上市，是目前國內上市較晚的碳青霉烯類抗菌藥物，其特點與美羅培南相仿、半衰期更長，且與其他碳青霉烯類相比，其腎毒性及中樞神經系統毒性更低、安全性較高。國內外藥品說明書中注射用比阿培南的主要適應癥為敏感細菌引起的敗血癥、肺炎、肺膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附件炎癥等［1］，治療呼吸系統感染的有效率為91%［2］。比阿培南具有良好的組織和器官滲透性，主要以原型藥的形式經尿液排出，給藥后12h 尿液累計排泄率在60%左右［3］。

根據藥品說明書，注射用比阿培南最常見的不良反應為皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐以及腹瀉等，嚴重不良反應包括：休克（<0.1%）、過敏、間質性肺炎（0.1%～5%）、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥（pulmonary idiopathic eosinophilia，PIE）、抗菌藥物相關性腸炎等嚴重腸炎、肌肉痙攣、意識障礙、肝功能障礙、黃疸、急性腎功能衰竭等。說明書未提及注射用比阿培南會引起白細胞減少的情況。本例患者因吸入性肺炎使用注射用比阿培南后出現白細胞減少，停用抗菌藥物后，癥狀緩解，提示白細胞減少與使用注射用比阿培南存在明顯的時間相關性。

1 病例資料

女性患者1 例，89 歲，因“氣促伴喉中痰鳴2h”于2021 年8 月9 日轉入本院重癥監護室。家屬代訴，醫生詢問病史后得知：本日上午10∶00，患者無明顯誘因下出現氣促，可聞及喉中痰鳴聲，呼之無應答，可自行睜眼，肢體活動不利，時有頭痛、納差，時有嗆咳，小便少，大便未解；4 年前因腦梗死住院治療，遺留意識障礙、肢體活動不利、肌張力亢進；無高血壓、糖尿病病史；2 年前上消化道出血（具體不詳）。當天于本院急診科就診，為進一步治療，急診科擬“肺部感染、重度貧血”收入重癥監護室治療。

入院查體：體溫 36.4℃，脈搏 77 次/min，呼吸 18 次/min，血壓153/66mmHg，神志模糊，精神安靜，呼吸規律平整，貧血貌，被動體位側臥位，查體不合作。頸部柔軟，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕性啰音。心率77 次/min，心律不齊。四肢肌力檢查不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫。實驗室檢查：白細胞4.31×109/L，中性粒細胞百分比56.10%，紅細胞1.57×1012/L，血紅蛋白51.00g/L（↓），血小板 106.00×109/L，C 反應蛋白 50.29mg/L（↑）。頭顱CT：雙側基底節區及側腦室旁腔隙性腦梗死、腦萎縮、腦白質變性。胸部CT：左肺上葉占位伴空洞、雙肺慢性炎癥、雙肺間質性炎癥、慢性支氣管炎、肺氣腫。雙側胸膜肥厚，左側胸腔少量積液，冠狀動脈鈣化。初步診斷為吸入性肺炎、間質性肺炎、慢性支氣管炎伴肺氣腫、腔隙性腦梗死、腦梗死后遺癥、重度貧血、神經性頭痛。

患者入院后完善相關檢查，考慮吸入性肺炎，于2021 年8 月9 日予以注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉［瑞陽制藥股份有限公司，國藥準字H20073602，規格2.25g（C23H27N5O7S 2.0g 與C10H12N4O5S 0.25g）］4.5g+氯化鈉注射液100ml，q8h，靜脈滴注，聯合硫酸依替米星注射液［常州方圓制藥有限公司，國藥準字H20020129，規格1ml∶50mg（按C21H43N5O7計）］0.2g+氯化鈉注射液100ml，q8h 靜脈滴注，進行抗感染治療。

患者8 月10～11 日有發熱情況，體溫最高達38℃，呼之無應答，不自主睜眼，張口呼吸，被動活動時氣稍促，尚可平臥，頭痛、惡心時有發生，食入后嗆咳，不思飲食，小便可，大便未解，夜寐尚可。8 月11 日10∶00 查體：體溫38 ℃，呼吸20 次/min，血壓109/66mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及干濕啰音。心率77 次/min，心律尚齊。四肢肌力不配合，肌張力增高，雙下肢輕度水腫。實驗室檢查：8 月10 日，降鈣素原1.52ng/ml。8 月11 日，白細胞4.04×109/L，中性粒細胞百分比71.50%，C 反應蛋白 117.29mg/L，血清淀粉樣蛋白A>200mg/L，降鈣素原1.44ng/ml。因患者入院后反復發熱，體溫最高達38℃，且炎癥指標未改善還有加重趨勢，故調整抗菌藥物用藥方案，改為注射用比阿培南（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20080743，規格0.3g）0.3g+氯化鈉注射液100ml，q8h 靜脈滴注，加強抗感染藥物治療。

2021 年8 月13 日，患者仍發熱，呼之無應答，不自主睜眼，張口呼吸，被動活動時氣稍促，尚可平臥，時有頭痛伴惡心，食后嗆咳，不思飲食，小便可，大便未解，夜寐欠佳。查體：體溫37.5℃，呼吸17 次/min，血壓154/68mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及干濕啰音。心率82 次/min，心律尚齊。四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢輕度水腫。入院當天的實驗室細菌檢查（痰培養及血培養）未發現有細菌生長。實驗室檢查：8 月13 日，白細胞1.65×109/L，中性粒細胞百分比48.6%，C 反應蛋白56.45mg/L，血清淀粉樣蛋白A191.07mg/L，降鈣素原0.63ng/ml。血常規提示患者白細胞降低，懷疑與藥物相關，即注射用比阿培南導致白細胞減少的不良反應，但鑒于患者癥狀有所好轉，口服給予利可君片（江蘇吉貝爾藥業股份有限公司，國藥準字H32025444，規格20mg）20mg，tid對癥治療，繼續予注射用比阿培南抗感染治療。

2021 年8 月15 日，患者仍有低熱，不自主睜眼，無對答，被動活動時有氣促感，時有頭痛、惡心，食后嗆咳，飲食少，小便可，大便已解，夜寐欠佳。刻下查體：體溫 37.8℃，呼吸 11 次/min，血壓 128/63mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及干濕啰音。心率86 次/min，心律尚齊。四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫。8 月15 日實驗室檢查，白細胞 2.09×109/L，中性粒細胞百分比48.80%，C反應蛋白 28.33mg/L，降鈣素原0.24ng/ml。白細胞較前日升高，暫未予處理。

2021 年8 月17 日，患者仍發熱，不自主睜眼，無對答，被動活動時有氣促感，無咳嗽咳痰，時有頭痛、惡心，食后嗆咳，飲食少，小便可，大便未解，夜寐欠佳。刻下查體：體溫37.7℃，呼吸17 次/min，血壓138/64mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及干濕啰音。心率72 次/min，心律尚齊。四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫。8 月17 日實驗室檢查，白細胞 1.05×109/L，中性粒細胞百分比32.4%，中性粒細胞 0.34×109/L，考慮是由于注射用比阿培南不良反應導致的白細胞減少，故予以停藥。臨時給予重組人粒細胞刺激因子注射液［齊魯制藥有限公司，國藥準字S19990049，規格6.0×10E6IU（100μg）/0.6ml/支］300μg+氯化鈉注射液100ml 靜脈滴注對癥治療。

2021年8月19日，患者仍發熱，無寒戰，無對答，不自主睜眼，被動活動時氣促，偶咳，喉中有痰，時惡心、頭痛，食后嗆咳，飲食少，小便可，大便未解，夜寐欠佳。刻下查體：體溫37.9℃，呼吸22次/min，血壓104/55mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及少許干啰音。心率100 次/min，心律尚齊。四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫。8 月19 日實驗室檢查，白細胞 19.80×109/L，中性粒細胞百分比93.7%，C 反應蛋白 10.49mg/L，降鈣素原0.1ng/ml。通過患者血常規監測，考慮與使用升白細胞藥物重組人粒細胞刺激因子注射液有關，目前患者反復發熱考慮藥物熱可能性大，但無法明確與何種藥物有關，故停用所有補液。

2021 年8 月20 日，患者體溫未見異常，無寒戰，無對答，不自主睜眼，被動活動時氣促，咳嗽較前減輕，喉中有痰，食后嗆咳，飲食少，小便可，大便未解，夜寐欠佳。刻下查體：體溫36.7℃，心率19 次/min，血壓 115/54mmHg，神志模糊，精神萎靡，面色欠華，形體偏瘦，被動體位，查體不合作，壓眶反射可。雙肺呼吸音低，雙肺可聞及少許干啰音。心率82 次/min，心律尚齊，四肢肌力查體不配合，肌張力增高，雙下肢無水腫。患者治療有所好轉，家屬要求出院，考慮癥情好轉，故醫生同意患者出院。

2 用藥分析

2.1 注射用比阿培南用藥合理性分析

比阿培南作為碳青霉烯類抗菌藥物，使用時需要嚴格掌握臨床適應癥。根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015 年版）［4］規定，比阿培南適用于多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴重感染，脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者，病原菌尚未查明的嚴重免疫缺陷患者感染的經驗治療。本病例為89 歲老年患者，入院時無發熱，血常規表現不明顯，C 反應蛋白偏高，結合影像學左肺上葉占位伴空洞、雙肺慢性炎癥、雙肺間質性炎癥、慢性支氣管炎、肺氣腫等癥狀，初步診斷為吸入性肺炎，入院后使用β內酰胺酶抑制劑復合制劑3 天抗感染效果不佳，且有持續發熱情況。患者的血常規、C 反應蛋白、降鈣素原等炎癥指標均呈不斷上升趨勢，在此情況下給予碳青霉烯類加強抗感染治療是合理的。該患者有腦梗死病史、高齡且合并其他基礎疾病，易出現吞咽困難，使得口腔細菌負荷量較大。根據臨床診斷，吸入性肺炎患者通常是金黃色葡萄球菌和革蘭陰性桿菌導致的混合感染，也包括厭氧菌感染，可形成肺膿腫樣改變。在一項病原菌調查中顯示［5］，老年重癥吸入性肺炎中混合感染占55%，其次為革蘭陰性腸桿菌感染（49%）、厭氧菌（16%）、金黃色葡萄球菌（12%）。根據2021 年上半年度CHINET 中國細菌耐藥監測網年度報告［6］，腸桿菌科細菌對3 種碳青霉烯類（美羅培南、比阿培南和厄他培南）的耐藥率較低，除克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率范圍在20.9%～24.2%外，其他細菌的耐藥率多在 13%以下，相對于β內酰胺酶抑制劑復合制劑，即入院時用的注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉，其耐藥率明顯增加，故對于老年患者及以腸桿菌科細菌感染為主的感染，選擇碳青霉烯類藥物的療效優于β內酰胺酶抑制劑復合制劑。臨床藥師亦認為醫生調整為碳青霉烯類加強抗感染藥物治療是合理的。根據注射用比阿培南藥品說明書及碳青霉烯類抗菌藥物推薦給藥劑量［7］中記載，注射用比阿培南成人0.3g/次，q12h 靜脈滴注，重癥患者可適當增加劑量，日劑量不超過1.2g。該患者使用的注射用比阿培南0.3g+氯化鈉注射液100ml，q8h 靜脈滴注的用法用量也是合理的。綜上，選藥及用法用量均合理。

2.2 病例回顧性分析

患者8 月11 日起調整抗菌藥物為注射用比阿培南，8 月11 日體溫 38℃，白細胞 4.04×109/L，中性粒細胞百分比71.50%，C 反應蛋白 117.29mg/L；降鈣素原 1.44ng/ml。8 月13 日體溫37.5℃，白細胞 1.65×109/L，中性粒細胞百分比48.6%，C 反應蛋白 56.45mg/L，血清淀粉樣蛋白A191.07mg/L，降鈣素原 0.63ng/ml；血常規提示患者白細胞計數減低，懷疑存在藥物相關性，即注射用比阿培南導致白細胞減少，但鑒于患者癥狀在好轉，給予利可君片20mg，tid口服對癥治療，注射用比阿培南繼續抗感染治療。8 月15 日體溫37.8℃，白細胞2.09×109/L，中性粒細胞百分比48.80%，C 反應蛋白 28.33mg/L，降鈣素原0.24ng/ml，考慮白細胞較前日有升高，故不予處理。8 月17 日體溫37.7℃，白細胞1.05×109/L，中性粒細胞百分比32.4%，考慮是由于注射用比阿培南導致的白細胞減少的不良反應，鑒于患者炎癥指標控制，故予以停藥，臨時給予重組人粒細胞刺激因子注射液300μg+氯化鈉注射液100ml 靜脈滴注對癥治療。8 月19 日體溫37.9℃，白細胞19.80×109/L，中性粒細胞百分比93.7%，C 反應蛋白 10.49mg/L，降鈣素原0.1ng/ml，考慮與使用升白細胞藥物重組人粒細胞刺激因子注射液有關，患者反復發熱，是藥物熱的可能性大，無法明確與何種藥物有關，故停用所有補液。

2.3 不良反應關聯性評價

根據《藥品不良反應報告和監測檢查指南（試行）》［8］中的藥品不良反應因果關系判定方法對本病例進行關聯性評價，分析如下：①患者在入院后第3 天開始注射用比阿培南加強抗感染治療，在第5天進行抗炎效果評估時，發現患者白細胞減少，但炎癥指標有所好轉，提示不良反應的發生與注射用比阿培南有時間相關性。②考慮患者的炎癥指標有所好轉，當給予患者利可君片對癥治療后繼續給予注射用比阿培南抗感染治療，在第7 天評估時，白細胞數量較上次評估時相差不大，但其他炎癥指標繼續好轉。③當再次評估患者炎癥指標時，發現患者白細胞明顯下降，但此時其余炎癥指標基本正常，故停藥，并予以利可君片對癥治療。而在停用注射用比阿培南2 天后，患者白細胞明顯回升。④自患者第1 次出現白細胞減少開始后，在2 次的48h 的評估中，均有不同程度的白細胞減少，故符合再次使用可疑藥品出現同樣反應的情況。⑤注射用比阿培南的說明書中注明，其最常見的不良反應為皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐以及腹瀉等，說明書中未提及白細胞減少。因此，提示本病例發生的不良反應為注射用比阿培南新的不良反應。⑥本病例第1 次發現白細胞減少后給予利可君片口服治療，效果并未顯著改善，后期給予重組人粒細胞刺激因子注射液靜脈滴注給藥，白細胞呈明顯上升趨勢，故提示此不良反應為可逆的。根據我國藥品不良反應因果關系判定方法［8］進行關聯性評價結果為“肯定”。根據 Naranjo APS 評分［9］，藥品不良反應得分為8分，提示很可能有關。綜上，考慮本病例為注射用比阿培南導致的白細胞減少。

2.4 國內外文獻分析

在1 項多中心、隨機、對照的臨床試驗［10］治療下呼吸道感染中發現，注射用比阿培南的推薦用法為0.3g，q12h 靜脈滴注，輸注時間為1h。對于嚴重的感染，劑量可增加1 倍；根據疾病嚴重程度，治療時間為7～14 天。該研究共272 例接受至少1劑藥物治療，研究發現比阿培南組和美羅培南組的藥物相關不良反應發生率分別為11.76%（16/136）和15.44%（21/136），無統計學差異。大多數不良反應為實驗室檢查結果異常，主要是血清氨基轉移酶水平升高、白細胞計數下降，發生率分別為8.09%（11/136）和11.03%（15/136），不伴有癥狀和體征。隨訪研究結果顯示，大部分實驗室檢查數值在停藥后2 周內恢復正常。此外，最常見的癥狀是皮疹（2.2%）和胃腸道紊亂（1.5%），且不良反應發生率較低。雖然比亞培南主要經腎臟代謝，但在這些受試者中均未見腎功能損害；在整個試驗過程中均未觀察到嚴重的不良反應。

在1 項評價比阿培南對醫療照護相關肺炎（NHCAP）的臨床效果中發現［11］，比阿培南不良反應的發生率為33%，發生頻率較高的不良反應為肝功能障礙、腎功能不全，但所有的不良反應都是輕微的，因此沒有患者停止治療。

有相關文獻報道［12-13］，碳青霉烯類藥物致過敏的不良反應發生率為0.3%～3.7%，不同碳青霉烯類之間存在交叉過敏反應的數據也很少［14］。以美羅培南的藥品說明書為例，其國內外藥品說明書記載相似，嚴重不良反應為全血細胞減少癥、粒細胞缺乏癥、溶血性貧血（頻度不明×1）、白細胞減少、血小板減少（<0.1%），所以應定期做血液檢查，密切觀察各項指標。患者如有異常現象發生時，應停藥并進行適當處理。鑒于此，提示當患者存在對碳青霉烯類有不良反應時，選用不同品種藥品應慎重。

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物在中國上市以來被廣泛應用于各種感染性疾病，面對細菌耐藥的嚴峻形勢，碳青霉烯類藥物的管理也更加嚴格。除了需要嚴格掌握各品種的臨床適應癥，對于特殊人群也應個體化用藥，并且落實專人專檔管理，確保患者用藥合理、安全。本病例是臨床藥師在參與臨床會診、藥學監護中發現，未來還會有更多的醫藥協作，以促進臨床合理用藥、減少藥品不良反應的發生。