中性粒細胞/淋巴細胞比值與呼吸系統疾病相關性的研究進展

張 潔，郭 佳，杜麗敏，趙鳳芹

(吉林大學中日聯誼醫院 呼吸內科，吉林 長春130033)

中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)的變化反映了炎癥反應的增加和(或)免疫功能的降低。由于炎癥可刺激中性粒細胞的產生，加速淋巴細胞的凋亡，因此NLR升高是反應炎癥的一個很好的標志物。NLR能反映機體的非特異性炎癥反應和免疫狀態，具有良好的穩定性。已有報道表明NLR是炎癥性腸病、胰腺炎、冠脈綜合征、腫瘤和闌尾炎等疾病的有效標志物。近年來不少研究探究了NLR與呼吸系統疾病相關性，現就此進行綜述。

1 NLR與慢性阻塞性肺疾病(COPD)

COPD是一種可預防和治療的疾病，由于暴露在有害顆粒或氣體中導致氣道和(或)肺泡異常，具有持續的呼吸道癥狀和氣流受限的特點，其特征性改變是氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥。COPD的炎癥反應主要引起中性粒細胞的活化和聚集，活化聚集的中性粒細胞能夠釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等物質，這些物質可以促進氣道炎癥，引起黏液分泌增加，從而導致氣流受限。淋巴細胞可由于附著于血管壁、凋亡增多等原因引起計數下降。近年來許多研究表明，NLR與COPD患者的病情嚴重程度、預后及死亡率相關。NLR是綜合反映COPD患者臨床轉歸的炎癥標志物。

Günay等人[1]發現急性加重期COPD患者的NLR值明顯高于穩定期COPD患者(4.28vs2.59)，穩定期COPD患者的NLR值明顯高于健康對照組(2.59vs1.71)。這與Guo等人[2]對18項研究進行Meta分析得出的結論一致。在這項Meta分析中NLR值升高與死亡風險(OR 2.94，95%CI 1.88-4.59)和惡化風險增加(OR 2.87，95%CI 1.59-5.20)相關。這一結論在Ye等人[3]的研究中也得到了證實，其認為高NLR與COPD惡化風險(OR 3.81，95% CI 1.20-12.13)和死亡率增加(OR 2.60，95%CI 1.48-4.57)相關。此外，高NLR是預測近期死亡率(OR 2.70，95%CI 1.10-6.63)和長期死亡率(OR 2.61，95%CI 1.20-5.65)的一個較好的炎癥指標。綜合結果顯示，NLR越高，病情惡化的風險越高(OR 3.81，95%CI 1.20-12.13，P=0.02)。在這些研究中NLR作為COPD患者死亡率預測因子的臨界值是不同的，大多數研究的臨界值從3到7。有研究表明NLR與COPD患者的嚴重程度和惡化呈正相關[4-5]，NLR在COPD穩定期升高，在COPD急性加重期進一步升高，可預測住院病死率。如果急性加重期COPD的NLR指數為3.5-4.0，患者可以在門診進行隨訪，無需住院；如果NLR為6.5-7.0，建議住院治療；如果NLR升至13-14，說明病人情況危急，應該入ICU進一步治療[6]。另外有研究表明，當NLR≥3.3時可作為死亡率增加的獨立預測因子[7]，在所有的死亡危險預測因素中(NLR、BODE指數和急性加重次數)，NLR的相關性最強(單變量：OR 3.58，P=0.001；多變量：OR 3.95，P=0.001)。當NLR的折點為3.3，曲線下面積為0.91時，預測死亡風險的特異性和敏感性分別為89.7%和85.8%。一項縱向隊列研究發現NLR越高，肺功能越低，COPD風險越高，NLR值每增加1個單位，FEV1下降0.021L[8]，COPD風險增加約9%(OR 1.09，95%CI 1.03-1.15)。先前的研究[9]也認為NLR與氣流受限呈顯著負相關，是COPD患者未來病情惡化的預測指標，但NLR與氣流受限或惡化之間關系的潛在機制尚不清楚。

2 NLR與肺血栓栓塞癥(PTE)

PTE是指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所導致的以肺循環和呼吸功能障礙為主要臨床和病理生理特征的疾病。中性粒細胞數量的增加與炎癥過程有關，有研究表明炎癥過程可導致血栓狀態[10]。中性粒細胞的激活狀態是指中性粒細胞通過細胞表面黏附分子與血管內皮細胞黏附的過程。這會導致中性粒細胞在微血管中聚集，并釋放活性物質以及細胞因子，從而損傷血管內皮細胞和血管壁，促進血管收縮、血小板黏附和聚集，最終導致血栓形成。近年來不少文章對NLR與肺血栓栓塞癥的嚴重程度及預后進行了研究。

Hale等人[11]將血流動力學不穩定的急性肺血栓栓塞癥患者列為高危患者(n=218)，血流動力學穩定但合并右心功能不全為中危患者(n=235)，血流動力學穩定且右心功能正常為低危患者(n=186)，三組患者的NLR依次為7.6、3.1和3.0(P<0.05)，其認為NLR是評估急性肺血栓栓塞癥患者嚴重程度的有效指標。Silvia等人[12]綜合了6項研究共納入1424例患者進行Meta分析，其認為高NLR與急性肺血栓栓塞癥患者30天內死亡率相關，其中高NLR的加權平均敏感度為77%(95%CI 68-83)，加權平均特異度為74%(95%CI 68-79)；高NLR的陽性預測值為24.4%(95%CI 20.4-28.3)，陰性預測值為96.7%(95%CI 95.6-97.8)，但對于高NLR的具體數值文中沒有預先指定，文中使用的NLR范圍在5.5到9.2之間。另有學者對154例急性肺血栓栓塞癥患者進行的研究發現預測30天死亡率的NLR值的最佳界值為7.57(敏感度為84.6%，特異度為54.3%)[13]。NLR對于短期死亡率的最佳臨界值是可變的，從5.70到9.2不等[14]。Ma等人的文章[15]指出NLR每增加1單位，PTE的短期死亡風險增加約13%。有研究表明高水平的NLR使急性肺血栓栓塞癥患者短期死亡風險增加了將近9倍，總體死亡率增加了約10倍[16]。PTE的臨床癥狀缺乏特異性，目前對PTE嚴重程度和預后的評估缺乏特異性生物標志物，NLR對急性PTE死亡率的相關影響使其成為更好地分層患者預后的一個有前景的生物標志物，因此NLR與其他指標相結合，可能會提高對PTE的嚴重程度及預后的評估。

3 NLR與社區獲得性肺炎(CAP)

CAP可以發生在任何年齡，但其發病率和死亡風險與年齡的增長有關[17]，是需要住院治療的最常見感染性疾病之一。以往對于肺炎嚴重程度的評估大多根據入院時PSI和CURB-65評分，近年來NLR與CAP的相關性研究吸引了很多學者的關注。

Huang等人[18]將80例CAP患者和49例健康受試者的NLR進行比較發現CAP患者的NLR升高(7.0vs1.62)，NLR與PSI顯著相關，因此NLR可評估CAP患者的疾病嚴重程度。José Luis等人[19]將94例CAP患者納入研究，發現當NLR值≥7.2時(AUC 0.65；95%CI 0.53-0.78) 有助于識別重癥肺炎及其并發癥的風險。Ge等人[20]提出NLR是CAP不良預后的獨立預測因子，并且在預測不良結局方面NLR優于CURB-65評分。對400例確診為CAP的患者進行了回顧性分析，發現NLR預測CAP患者30天死亡率的AUC為0.81(95%CI 0.73-0.89)，聯合應用NLR與PSI評分可提高預測CAP患者30天死亡率的準確性和敏感性[21]。Curbelo等人[22]認為當NLR的折點為10時，CAP患者30天死亡率的敏感度為63.6%，特異度為65%，陽性預測值為12.5%，陰性預測值為95.8%。因此可將NLR作為評估CAP疾病嚴重程度和死亡風險的一項指標，從而更好地分析CAP患者的病情。

4 NLR與支氣管哮喘(Asthma，以下稱哮喘)

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，由多種細胞和細胞組分參與，導致氣道高反應性和氣道重塑。細胞組分在哮喘發病機制中引起中性粒細胞的增加。NLR綜合了中性粒細胞對非特異性炎癥的活化因素和淋巴細胞調控炎癥的重要作用，其比率綜合反映了機體免疫炎癥平衡狀態[23]。

對6項文獻(n=2418)進行Meta分析顯示[24]，與439例健康對照組相比，4項研究中743例緩解期哮喘患者的NLR值顯著升高；另4項研究中與1063例緩解期哮喘患者相比，402例哮喘急性發作期患者的NLR值顯著升高。對211例(住院91例，未住院120例)中重度哮喘急性發作患兒進行的一項研究表明住院與非住院患兒NLR為4.96±4.27 vs2.29±2.5；NLR≥2.52(OR 2.13,95% CI 1.09-4.14)是預測哮喘急性發作期患者住院的重要因素[25]。土耳其一項對54例哮喘急性發作期住院患兒的研究表明，其平均NLR為4.9±8.1[26]。但是Martín等人進行的一項研究發現哮喘患者與健康人之間的NLR沒有明顯差異[27]。NLR與哮喘相關的研究較少，是否可以借助NLR區分哮喘表型，從而指導臨床治療等方面還需后續研究。

5 NLR與肺癌

肺癌是當今惡性程度最高的疾病之一。炎癥和免疫反應是癌癥發生和發展的重要刺激因素。炎癥是腫瘤微環境的重要組成部分，炎癥驅動的標記物在腫瘤的發生和發展中起著至關重要的作用。更具體地說，淋巴細胞作為一種炎性細胞成分，通過分泌多種細胞因子來抑制腫瘤細胞的增殖和遷移，在抗腫瘤免疫中發揮作用。相反，中性粒細胞作為炎癥反應中的另一個炎性細胞成分，誘導趨化因子和細胞因子的產生，從而促進腫瘤的生長和血管生成，因此被認為是連接炎癥和腫瘤進展的因子。NLR作為一個簡單、無創、方便的炎癥參數，已成為多種惡性腫瘤的重要預后生物標志物，已有研究表明NLR與肺癌患者預后不良有關。

Zhu等人對210例肺癌患者和261例健康體檢者進行的研究表明肺癌組NLR水平較健康對照組升高，以2.14為最佳分界點時NLR的敏感度和特異度分別為0.619和0.736[28]，但僅依靠NLR對肺癌和健康人的區分能力中等，因此可以聯合NLR和其他檢驗指標增加其診斷價值。有研究表明NLR是影響小細胞肺癌化療患者OS的獨立預后因素[29]。Liu等人[30]認為NLR每增加1單位，小細胞肺癌的死亡風險增加10%，高NLR(>3.5)患者的死亡風險約是低NLR患者(≤3.5)的兩倍。此外有文章表明NLR升高與非小細胞肺癌手術患者的OS縮短相關，最佳臨界值為2.235[31]。放療后1個月NLR值較高(HR 1.049,95%CI 1.018-1.080,P=0.001)與較差的PFS相關[32]。到目前為止，盡管NLR的截點不同，但高NLR仍被認為是非小細胞肺癌不同治療方式(手術、放療、化療)的有意義的預后指標，因此可以聯合其他指標評估肺癌患者的預后。

6 NLR與其他呼吸系統疾病

支氣管擴張癥(Bronchiectasis)的主要表現是慢性咳嗽、大量痰液和(或)反復咯血，這些往往繼發于呼吸道感染和支氣管阻塞，導致支氣管結構改變。2020年一項對80例支氣管擴張癥急性加重患者進行的研究[33]，發現支氣管擴張癥急性加重期平均NLR為9.20±7.8，健康對照組為3.10±2.9，其認為支氣管擴張癥患者的NLR高于健康人。Hikmet T等人[34]的一項研究證實了在診斷為支氣管擴張癥的患兒中，NLR在對照組、非加重期及急性加重期中呈遞增趨勢，其認為NLR可作為兒童支氣管擴張癥急性加重的標志。綜上NLR無論在成人還是兒童，均對支氣管擴張癥的急性加重具有診斷意義。

間質性肺疾病(ILD)是一組主要累及肺間質和肺泡腔的疾病。主要臨床表現為進行性呼吸困難、限制性通氣功能障礙，影像學上雙肺呈彌漫性病變。2020年一項研究[35]認為結締組織病患者NLR平均為2.8，全身免疫炎癥指數(SII:指外周血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)超過500時可作為肺間質受累的標志。一項對73名特發性肺纖維化患者的研究發現[36]，與健康對照組相比特發性肺纖維化患者的NLR升高(中位數2.67vs1.87)，在眾多的研究指標中表現較好的指標是NLR，其閾值為2.545，敏感性為55%，特異性為85%。炎性標志物的進行性積聚會導致不可逆轉的肺損傷。過度的傷口修復和組織重建會導致慢性炎癥，最終導致纖維化。

7 展望

NLR反應了中性粒細胞及淋巴細胞兩類細胞在炎癥中的綜合作用，可間接評估炎癥狀態和細胞介導的免疫，此外中性粒細胞及淋巴細胞可促進全身級聯炎癥反應，這就是為什么NLR作為一個基本的標志物，可能代表著疾病演變的過程。NLR具有價格低廉、操作簡單、可重復性高等優點，現有的研究已經證實了其在呼吸系統疾病中診斷及預后的價值，但就目前研究來看部分呼吸系統疾病與NLR相關的病理機制尚不明確，因此可以在這些方面進一步研究，以促進其在呼吸系統疾病中的應用，進一步探索NLR結合其他血清標志物，在提高疾病的正確診斷、評估疾病的嚴重程度、判斷疾病的預后等方面的臨床應用價值。