肝硬化中醫(yī)證型與臨床指標(biāo)的關(guān)系研究

梅靈月，黃利堅(jiān)

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.廈門市中醫(yī)院肝病科，福建 廈門 361000）

肝硬化（cirrhosis）是消化系統(tǒng)常見疾病，肝臟在病因刺激下發(fā)生炎癥，使得纖維組織不斷增生，形成假小葉及再生結(jié)節(jié)，造成肝臟內(nèi)結(jié)構(gòu)變化，發(fā)生肝細(xì)胞功能障礙或門脈高壓癥等并發(fā)癥。肝硬化病程長，患者早期癥狀不明顯，往往出現(xiàn)乏力、消瘦、胃脘不適，甚至門脈高壓等表現(xiàn)才就診，一旦發(fā)病，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。中醫(yī)藥在抗肝纖維化方面被證實(shí)能夠抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）的激活，進(jìn)而減少其分泌的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），具有抗氧化、抗炎、減少細(xì)胞損傷等作用[1-3]。然而中醫(yī)藥應(yīng)用多主觀化，其中部分無癥狀患者會影響中醫(yī)辨證，進(jìn)而在疾病的治療中可能會影響其預(yù)后及轉(zhuǎn)歸。基于此，本文重點(diǎn)綜述中醫(yī)證型與肝硬化患者臨床指標(biāo)的關(guān)系，以期為肝硬化的中醫(yī)辨證提供幫助。

1 中醫(yī)證型與客觀指標(biāo)的關(guān)系

1.1 性別、年齡 不同性別、年齡在發(fā)病時(shí)的生理狀態(tài)不一。孫影杰[4]發(fā)現(xiàn)，肝硬化發(fā)病時(shí)性別有顯著差異，以男性居多，患者發(fā)病年齡主要集中在40～60歲，而女性發(fā)病年齡通常偏大。另外，證型與發(fā)病年齡關(guān)系密切，具體為肝腎陰虛證＞脾腎陽虛證＞瘀血阻絡(luò)證＞肝氣郁結(jié)證＞濕熱蘊(yùn)結(jié)證＞水濕內(nèi)阻證，表明隨著年齡增長，發(fā)病以虛證多見。《黃帝內(nèi)經(jīng)》有言“女子七歲，腎氣盛……六七，三陽脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白……”“男子八歲腎氣實(shí)……五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁……”，內(nèi)經(jīng)也說明了在四十之后無論男女，身體機(jī)能開始趨向下降。臨床對40 歲之后的患者辨證多見虛證，反之多見實(shí)證。

1.2 肝功能 肝功能是評價(jià)肝臟合成和代謝功能的重要指標(biāo)，主要包含轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素、膽堿酯酶、總膽汁酸、血清蛋白水平等。研究表明[4]，總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽堿酯酶（CHE）、總膽汁酸（TBA）均與中醫(yī)證型有關(guān)，且其水平在瘀血阻絡(luò)證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝氣郁結(jié)證患者間存在差異，其中瘀血阻絡(luò)證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證各指標(biāo)水平較肝氣郁結(jié)證患者高，表明患者肝臟受損程度重，炎癥反應(yīng)活躍。赫婷[5]的研究顯示，肝氣郁結(jié)證中血清白蛋白（ALB）平均值最高，濕熱蘊(yùn)結(jié)證最低，考慮患者在發(fā)病前期多為肝氣郁結(jié)證，此時(shí)肝臟尚能代償；而當(dāng)辨證為濕熱蘊(yùn)結(jié)時(shí)提示患者機(jī)體炎癥反應(yīng)重，肝臟受損程度高，代償不足。血清堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平較高時(shí)多提示為濕熱蘊(yùn)結(jié)證，臨床應(yīng)用中，在排除其他引起GGT 升高的原因外，該指標(biāo)能用于評價(jià)肝硬化的發(fā)展程度，辨證時(shí)可重點(diǎn)關(guān)注。李興宇[6]發(fā)現(xiàn)在HBeAg 陰性乙肝后肝硬化患者中，ALT、AST、TBIL、DBIL、TBA、ALP 等指標(biāo)水平在濕熱蘊(yùn)結(jié)證中最高，CHE、ALB 同時(shí)升高在肝氣郁結(jié)證中多見。總之，因ALT 多存在于肝細(xì)胞胞漿中，在炎癥活動發(fā)生時(shí)首先入血，臨床多以此為第一異常指標(biāo)；而AST 多在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)，炎癥活動可見，如ALT、AST 顯著升高，則提示患者炎癥重。中醫(yī)認(rèn)為，疾病早期邪氣盛、正氣實(shí)，兩者交爭，此時(shí)有大量ALT、AST 釋放入血[7]，與膽紅素水平升高相同，均多見于濕熱蘊(yùn)結(jié)證。提示膽汁淤積的ALP、GGT、TBA升高多見于濕熱證，而ALB、CHE 等是反映肝臟合成和儲備功能的指標(biāo)，其水平升高多見于肝氣郁結(jié)證。

1.3 凝血功能 中醫(yī)認(rèn)為，肝主藏血，體現(xiàn)在貯藏血液、調(diào)節(jié)血量和防止出血功能上[8]。肝失疏瀉，藏血不能，血液不行其道，可出現(xiàn)血液虧虛和血液妄行兩種狀態(tài)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，凝血主要與血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、纖維蛋白原（FIB）有關(guān)[9]，凝血指標(biāo)的波動能調(diào)控生血、出血過程，而合成大部分凝血因子的場所多在肝臟，肝臟受損則凝血功能勢必受到影響。高紅如[10]研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者中，PT 水平升高在濕熱蘊(yùn)結(jié)證中多見，APTT 水平最高的證型是肝腎陰虛證，F(xiàn)IB 水平最高的證型則是肝氣郁結(jié)證，若PT、APTT、TT 延長，F(xiàn)IB 下降，則說明機(jī)體凝血功能差。龔向京等[11]研究發(fā)現(xiàn)，肝氣郁結(jié)證中凝血功能受損最不明顯，其中肝氣郁結(jié)證患者的PT 時(shí)間最短。趙英紅等[12]的研究則表明，PT 在各證型中的排序?yàn)楦文I陰虛＞濕熱內(nèi)蘊(yùn)＞脾虛濕盛＞肝氣郁結(jié)。邵一婷等[13]發(fā)現(xiàn)，脾腎陽虛證的肝硬化患者PLT 顯著低于其他證型；而曹爽等[14]發(fā)現(xiàn)PLT 以氣滯證/水濕證、陽虛證、濕熱證、陰虛證的順序逐漸降低。中醫(yī)認(rèn)為，肝虛證主要為陰血虛，這和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的凝血功能聯(lián)系緊密，上述研究可證實(shí)這一觀點(diǎn)，臨床可根據(jù)凝血指標(biāo)更準(zhǔn)確的評估證型，發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的特色。

1.4 肝纖維化四項(xiàng)檢查 肝組織學(xué)是評價(jià)肝硬化程度的金標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床已開展多項(xiàng)組織外評價(jià)肝纖維化的技術(shù)，其中包含肝纖維化四項(xiàng)檢查，內(nèi)容有透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅲ型前膠原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）。鈐培國[15]研究了HA 在各證型間有差異，發(fā)現(xiàn)其水平在脾腎陽虛證中最高，肝血瘀阻證、氣滯濕阻證、陰虛內(nèi)熱證、肝郁脾虛證分別次之。蒲永莉[16]發(fā)現(xiàn)，肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)在血瘀證中均最高，HA、LN、Ⅳ-C 在肝氣郁積證中最低，PC-Ⅲ在脾虛濕盛證最低。吳穎等[17]則發(fā)現(xiàn)，HA、PC-Ⅲ、LN 三項(xiàng)指標(biāo)均在肝氣郁結(jié)證中最低，在瘀血阻絡(luò)證中最高，且在肝氣郁結(jié)證中升幅最小，在瘀血阻絡(luò)證中升幅大。目前各研究尚存在爭議，一般認(rèn)為肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)的升高伴隨著瘀血的存在，患者的證型與指標(biāo)的升降也存在一定關(guān)聯(lián)，期待后續(xù)大樣本的研究挖掘其中的量化關(guān)系。

2 證型與肝硬化腹水

肝硬化腹水為西醫(yī)病名，中醫(yī)依據(jù)疾病特征稱為“臌脹”“水腫”“血鼓”等。各醫(yī)家依據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出肝硬化腹水的中醫(yī)證型大相徑庭，但總不離八綱，據(jù)病因病機(jī)主次不同分之，名老醫(yī)家辨證經(jīng)驗(yàn)確有借鑒意義，可供指導(dǎo)。武弋涵[18]認(rèn)為，肝硬化腹水水停為總綱領(lǐng)，因病因可分為氣滯證、脾虛證、濕熱證、血瘀證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證，其收集病例腹水深度在3～10 cm 者占多數(shù)。王永麗[19]比較了患者中醫(yī)證型與腹水量的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝腎虧虛證、氣血虧虛證、肝腎陰虛證的患者均以大量腹水為主，即腹水量＞3000 ml，彩超見肝前出現(xiàn)無回聲區(qū)。曹爽[20]將證型分為水濕蘊(yùn)結(jié)證、氣滯濕阻證、陽虛水盛證、陰虛水停證、水濕困脾證，各證型的紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（HGB）、PLT 均有不同程度減少，HGB 以水濕蘊(yùn)結(jié)證最高，陰虛水停證最低；WBC按水濕蘊(yùn)結(jié)證、氣滯濕阻證、陽虛水盛證、陰虛水停證依次降低。臨床可依據(jù)腹水程度、血常規(guī)等進(jìn)行辨證指導(dǎo)。

3 證型與肝硬化門脈高壓性胃病

門脈高壓多見于肝硬化中晚期。研究表明[21]，隨著肝硬化的發(fā)展，門靜脈壓力隨之升高，可造成胃腸道微小靜脈的回流壓力上升，進(jìn)而擴(kuò)張胃腸道黏膜及毛細(xì)血管。高毅等[22]發(fā)現(xiàn)，發(fā)生門脈高壓性胃病的患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)與證型聯(lián)系緊密，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證與瘀血阻絡(luò)證的胃黏膜常見糜爛、出血、水腫、充血，嚴(yán)重者還多見黏膜萎縮及潰瘍等；而黏膜水腫見于水濕內(nèi)阻證及肝氣郁結(jié)證。各證型間胃底靜脈曲張發(fā)病率雖無差異，但瘀血阻絡(luò)證患者靜脈曲張最多，而無靜脈曲張多見于濕熱蘊(yùn)結(jié)證。證型不同，患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)的嚴(yán)重程度也不同。

4 證型與Child-Pugh 分級

臨床常用Child-Pugh 分級對肝硬化病情進(jìn)行評估，包含肝性腦病程度、腹水分級、總膽紅素、白蛋白水平、凝血酶原時(shí)間，用以量化肝臟儲備功能。郝堯坤等[23]研究顯示，肝郁脾虛證患者Child-Pugh分級以A 級為主，提示儲備功能尚可，濕熱蘊(yùn)結(jié)證及脾虛濕盛證肝功能以B 級為主，而肝腎陰虛證、脾腎陽虛證、瘀血阻絡(luò)證多為C 級。臨床用藥過程中，A 級說明儲備功能可，治療以延緩肝硬化進(jìn)展，預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生為主，治法以疏肝解郁為首要；B 級以濕熱蘊(yùn)結(jié)證及脾虛濕盛證多見，可見并發(fā)癥，說明疾病處于膠著狀態(tài)，治法強(qiáng)調(diào)健脾祛濕、行氣化瘀等；C 級預(yù)后差，嚴(yán)重并發(fā)癥多見，治療時(shí)還需固護(hù)正氣，重視脾腎兩臟的協(xié)調(diào)。肝硬化發(fā)展本就是虛實(shí)夾雜的過程，需個(gè)體化對待，而結(jié)合Child-Pugh分級可對預(yù)后和治療提供幫助。

5 證型與免疫相關(guān)指標(biāo)

肝硬化患者均可見不同程度的免疫功能紊亂，而免疫功能紊亂可誘發(fā)嚴(yán)重感染。對于乙肝后肝硬化，乙肝病毒對機(jī)體造成的損傷主要由其造成的免疫反應(yīng)引起。徐峰等[24]研究發(fā)現(xiàn)，肝腎陰虛證患者血清中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平明顯高于其他證型，而脾腎陽虛證患者白細(xì)胞介素-28B（IL-28B）水平最高。上述細(xì)胞因子均為參與慢乙肝免疫應(yīng)答的主要細(xì)胞因子。周雨薇[25]的研究比較了不同病因肝硬化組間的淋巴細(xì)胞亞群差異，發(fā)現(xiàn)酒精性、自身免疫性、病毒性肝硬化患者間CD3+/CD8+、CD3-/ CD19+、CD3+CD4+/CD8+有差異；氣滯濕阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證患者的CD3+、CD3+/CD4+、CD3-/CD19+水平均有差異，其中濕熱蘊(yùn)結(jié)證的CD3+、CD3+/CD4+表達(dá)水平最高，脾腎陽虛證的CD3-/CD19+表達(dá)水平最高。吳瓊等[26]將各證型間T 細(xì)胞亞群水平進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)CD3+水平排序?yàn)楦螝庥艚Y(jié)證＞水濕內(nèi)阻證＞肝腎陰虛證；CD3+/CD4+為肝氣郁結(jié)證＞濕熱蘊(yùn)結(jié)證＞肝腎陰虛證；CD4+/CD8+為濕熱蘊(yùn)結(jié)證＞水濕內(nèi)阻證。邵華卿等[27]以健康人為對照組，發(fā)現(xiàn)肝硬化組免疫球蛋白IgA、IgG 表達(dá)升高，濕熱蘊(yùn)結(jié)證患者的CD8+、NK 細(xì)胞水平較對照組下降，氣滯濕阻證患者的CD8+下降明顯，而CD4+升高，氣滯濕阻證患者的CD4+/CD8+水平高于對照組。分析原因：可能因?yàn)闅鉁褡枳C、濕熱蘊(yùn)結(jié)多為肝硬化早期，患者機(jī)體免疫反應(yīng)強(qiáng)。隨后CD4+T 細(xì)胞下降，輔助不足，特異性抗體產(chǎn)生降低，乙肝病毒不能被清除造成CD8+T 細(xì)胞活性受影響，此時(shí)疾病病程通常較長，證型多見于脾腎陽虛及肝腎陰虛證。雖然上述研究結(jié)論差異較大，但T 淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子是近年免疫學(xué)的研究熱點(diǎn)，相信隨著研究的深入，結(jié)合TGF-β1、PDGF、CTGF 等免疫因子，可多方位、多角度的評價(jià)免疫指標(biāo)與證型間的關(guān)系。

6 證型與影像學(xué)指標(biāo)

影像學(xué)具有無創(chuàng)傷、操作性強(qiáng)、快速重復(fù)比對等特點(diǎn)。彩超可動態(tài)顯示肝臟各分支以及血流動力學(xué)變化，檢查中能與患者交流，有助于醫(yī)師對病情準(zhǔn)確了解并評估。阮新梅[28]發(fā)現(xiàn)，在彩超檢查中，肝氣郁結(jié)證、水濕內(nèi)阻證、濕熱內(nèi)蘊(yùn)證的患者肝左葉上下徑大于瘀血阻絡(luò)證，而出現(xiàn)被膜鋸齒狀、彌漫回聲增高比率低；瘀血阻絡(luò)證、脾腎陽虛證、肝腎陰虛證患者的門靜脈主干內(nèi)徑大于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證，肝氣郁結(jié)證的門靜脈平均血流速度高于其他證型。王國鑫等[29]采用CT 門靜脈成像比較了各肝硬化證型的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、血瘀阻絡(luò)證較其他證型脾靜脈、門靜脈直徑增寬，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證主要表現(xiàn)為1 度側(cè)支循環(huán)，脾腎陽虛證、肝腎陰虛證及血瘀阻絡(luò)證的側(cè)支循環(huán)程度為3 度，血瘀阻絡(luò)證中總肝灌注量較少。劉海峰等[30]應(yīng)用MRI、DWI、DKI 多角度挖掘形態(tài)成像與中醫(yī)證型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)DKI 成像處理后得到的平均峰度圖（MK）在各證型間表現(xiàn)為肝氣郁結(jié)＜濕熱蘊(yùn)結(jié)＜水濕內(nèi)阻＜瘀血阻絡(luò)＜脾腎陽虛＜肝腎陰虛，并發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證患者的肝左右葉橫徑之比均低于其他證型，肝腎陰虛、脾腎陽虛證患者的肝左右葉橫徑之比明顯高于濕熱蘊(yùn)結(jié)證，而ADC 值、MD 值均以肝氣郁結(jié)證最高，肝腎陰虛證最低。另外，MRI 成像能精準(zhǔn)分辨肝內(nèi)軟組織，成像不隨肝臟形態(tài)變化改變，更具有穩(wěn)定性。不同影像學(xué)方式各有其優(yōu)缺點(diǎn)，在辨證過程中可合理應(yīng)用不同方法，以提高中醫(yī)辨證的準(zhǔn)確率。

7 總結(jié)

中醫(yī)對疾病治療強(qiáng)調(diào)以“證”為本，而對疾病的認(rèn)識和診療水平的不同可導(dǎo)致對“證”的認(rèn)知不同。眾多研究表明，肝硬化的中醫(yī)證型和臨床指標(biāo)關(guān)系密切，從指標(biāo)中可發(fā)現(xiàn)疾病的病因病機(jī)、演變規(guī)律、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等，掌握其關(guān)系可更好的進(jìn)行中醫(yī)辨證。但目前有關(guān)指標(biāo)和證型的研究結(jié)果爭議較大，在后續(xù)的研究中，可考慮規(guī)范病例來源，針對酒精性、病毒性、自身免疫性肝硬化等不同病因分別論之，或擴(kuò)大樣本量，或減少研究中的實(shí)際干預(yù)條件，或從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)角度出發(fā)與臨床觀察相結(jié)合等，從而提升研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，以更好的幫助臨床辨證。