不同劑量替格瑞洛聯合低分子肝素鈉對≥80歲不穩定型心絞痛病人的療效及血管內皮功能的影響

陳芳 張勝高 周瑞紅 譚秋波 郭寧 閆瑞峰

不穩定型心絞痛(UAP)是臨床常見急性冠脈綜合征的一種，嚴重威脅病人生命安全[1]。目前臨床多采用抗血小板聚集、抗血栓、鈣離子通道阻滯劑、β受體阻斷劑等常規抗心絞痛藥物治療，其中低分子肝素具有良好的抗凝、抗血栓作用，能間接抑制血小板活化[2]。替格瑞洛屬于新型P2Y12受體拮抗劑，能直接作用于血小板受體，抑制血栓形成，且口服后無需經肝臟激活，起效迅速，藥理作用穩定，但過度抑制血小板功能有可能增加心血管不良事件的發生率[3]。本研究選取我院≥80歲UAP病人86例，旨在探討不同劑量替格瑞洛聯合低分子肝素鈉的治療效果。現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2020年4月至2021年4月我院高齡UAP病人86例，按照隨機數表法分為小劑量組和大劑量組，每組43例。小劑量組男22例，女21例；年齡81～92歲，平均(86.24±3.12)歲；病程2～9年，平均(5.62±1.43)年；合并癥：高血壓12例，糖尿病9例，高脂血癥5例。大劑量組男23例，女20例；年齡81～95歲，平均(87.15±3.20)歲；病程1～9年，平均(5.81±1.53)年；合并癥：高血壓13例，糖尿病10例，高脂血癥4例。2組姓名、年齡、病程等一般資料均衡可比(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會批準(審批號：批第006號)。

1.2 納入及排除標準 (1)納入標準：均符合《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》中UAP診斷標準[4]；年齡≥80歲；依從性較好，能按時按量正常服藥。(2)排除標準：心力衰竭、心肌病、心臟瓣膜病等其他心臟疾病；已接受經皮冠狀動脈介入術(PCI)治療；對本研究藥物過敏或過敏性體質；入組前6個月有心肌梗死史；合并肝、腎、肺等重要臟器功能障礙；合并凝血功能障礙或免疫功能異常；伴有惡性腫瘤或重癥感染；近1個月接受過抗血小板藥物與抗凝藥物治療；合并精神系統疾病、癡呆等無法配合臨床研究。

1.3 治療方法 2組均實施低鹽、低脂飲食及常規基礎治療，合并高血糖、高血壓病人給予針對性降糖降壓治療，并給予阿司匹林抗血小板藥物、他汀類藥物、β受體阻斷劑。(1)大劑量組采用大劑量替格瑞洛聯合低分子肝素鈉，低分子肝素(ALFASIGMA S.p.A.，國藥準字HJ20140281)，皮下注射，劑量5000 U，12 h/次，連續治療7 d；替格瑞洛(深圳信立泰藥業股份有限公司，國藥準字H20183320，規格：90 mg/片)口服，90 mg/次，2次/d，連續治療6個月。(2)小劑量組采用小劑量替格瑞洛聯合低分子肝素鈉治療，低分子肝素用法用量同大劑量組，替格瑞洛口服，45 mg/次，2次/d，連續治療6個月。

1.4 觀察指標 治療4周后評價2組臨床療效及心功能、炎癥因子、血管內皮功能指標的改善情況，記錄治療6個月期間2組心臟不良事件及出血不良事件的發生情況。(1)臨床療效：心絞痛不再發作或基本消失，靜息時心電圖正常為顯效；心絞痛發作次數較治療前減少50%～80%，心電圖ST段回升>1.0 mm但未達正常，T波倒置變淺>50%為有效；心絞痛發作次數減少<50%，T波倒置加深≥50%為無效[4]。顯效、有效計入總有效。(2)心功能指標：包括左心室舒張末期內徑(LVEDD)、LVEF。于治療前、治療4周后采用超聲心動圖檢測。(3)炎癥因子指標：包括hs-CRP、IL-6。治療前、治療4周后采集空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，分離得到血清，采用酶聯免疫吸附法測定hs-CRP，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司，采用上轉發光法測定IL-6水平，試劑盒購自北京熱景生物技術股份有限公司。(4)血管內皮功能指標：包括內皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)。血清采集方法同上，采用酶聯免疫吸附法測定ET-1、NO水平，試劑盒均購自上海撫生實業有限公司。(5)心臟不良事件：統計心肌梗死、心源性死亡、心力衰竭、靶血管重建發生情況。(6)出血不良事件：統計牙齦出血、皮下出血、流鼻血、咳血發生情況。

2 結果

2.1 臨床療效 大劑量組總有效率為95.35%，小劑量組總有效率為90.70%，2組間比較差異無統計學意義(χ2=0.717，P>0.05)。見表1。

表1 2組療效比較(n,%,n=43)

2.2 心功能指標 治療前后2組間LVEDD、LVEF比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療4周后2組LVEDD低于治療前，LVEF大于治療前(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后心功能指標比較

2.3 炎癥因子指標 治療前2組hs-CRP、IL-6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后2組hs-CRP、IL-6水平低于治療前，且大劑量組低于小劑量組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后炎癥因子水平比較

2.4 血管內皮功能指標 治療前2組ET-1、NO水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療4周后2組ET-1水平低于治療前，NO水平高于治療前，且大劑量組ET-1低于小劑量組，NO水平高于小劑量組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血管內皮功能指標水平比較

2.5 心臟不良事件 大劑量組發生心肌梗死3例、心源性死亡1例、心力衰竭2例、靶血管重建1例，心臟不良事件發生率為16.28%，小劑量組發生心肌梗死1例，心臟不良事件發生率為2.33%，2組差異有統計學意義(χ2=4.962，P<0.05)。

2.6 出血不良事件 大劑量組發生牙齦出血3例、皮下出血2例、流鼻血2例、咳血1例，出血不良事件發生率為18.60%，小劑量組發生牙齦出血1例、流鼻血1例，出血不良事件發生率為4.65%，2組比較差異有統計學意義(χ2=4.074，P<0.05)。

3 討論

UAP是由于不穩定粥樣硬化斑塊破裂所引起的血小板黏附與激活，從而導致心肌缺血甚至壞死，引發心絞痛，嚴重威脅病人生命安全[5]。臨床應以增加冠狀動脈血流、改善心肌缺血狀態為主要治療原則。

低分子肝素鈉屬于凝血酶抑制劑，能與抗凝血酶Ⅲ結合，通過改變其結構增加對Xa因子的抑制能力，抗凝效果較好[6]；且能刺激血管內皮細胞釋放纖溶酶，增強纖維蛋白溶解能力，長效解除冠狀動脈阻塞，改善心肌缺血狀態[7]。但單一應用治療效果無法達到臨床預期，可配合其他藥物共同治療。替格瑞洛是新型抗血小板藥物，能強效快速抑制二磷酸腺苷介導的血小板聚集，恢復血流灌注，具有心肌保護與修復作用，能促進心功能恢復[8]。謝冰清等[9]學者指出，45 mg的小劑量替格瑞洛對老年UAP病人療效明確，與90 mg大劑量組相比，安全性更高；而王棟等[10]研究結果表明，60 mg與90 mg的替格瑞洛治療UAP短期療效與安全性均相當。基于此，本研究對替格瑞洛不同劑量(45 mg與90 mg)治療UAP進行分析，結果顯示2組總有效率差異無統計學意義(P>0.05)，治療4周后2組LVEDD低于治療前，LVEF大于治療前(P<0.05)，表明不同劑量替格瑞洛治療高齡UAP療效均較好，小劑量也能改善心功能。

炎癥反應是動脈粥樣硬化斑塊形成與破裂的重要機制，而內皮細胞功能障礙則會促進并加重UAP病人的病情[11]。其中hs-CRP是心血管疾病的獨立危險因素，IL-6能通過促進炎癥因子活動，增加氧自由基，導致斑塊不穩定，在UAP發生發展過程中二者水平均提高[12]；而ET-1能促血管平滑肌細胞增殖與收縮，NO能舒張血管、抑制血小板聚集與血管平滑肌收縮[13]；UAP病人ET-1水平升高，而NO水平降低。本研究結果顯示治療4周后2組hs-CRP、IL-6、ET-1水平低于治療前，NO水平高于治療前，且大劑量組hs-CRP、IL-6、ET-1低于小劑量組，NO水平高于小劑量組(P<0.05)。無論何種劑量的替格瑞洛均能減輕炎癥反應，改善內皮細胞功能，但大劑量改善效果更顯著。Moulias等[14]研究結果也表明，替格瑞洛對血管內皮功能具有改善作用。分析其原因為：替格瑞洛能提高血漿內源性腺苷濃度，從而減少心肌缺血與再灌注損傷，保護心臟微血管功能，同時腺苷的升高能干擾炎癥介質的產生，從而減少炎癥因子的釋放，而大劑量替格瑞洛產生的內源性腺苷更多，對炎癥因子的抑制作用更強，呈劑量依賴性，因此大劑量替格瑞洛的抗炎作用優于小劑量。另外，替格瑞洛與血小板P2Y12受體屬于可逆性結合，停藥后血小板功能可恢復。但大劑量替格瑞洛抗血小板作用較強，可能會引起藥物抵抗現象，不利于預后的改善。本研究對隨訪6個月內的心臟不良事件進行了分析，結果顯示大劑量組心臟不良事件發生率(16.28%)、出血不良事件發生率(18.60%)均高于小劑量組(2.33%、4.65%)(P<0.05)，表明大劑量替格瑞洛的安全性確實難以控制。

綜上所述，不同劑量替格瑞洛聯合低分子肝素鈉治療UAP均具有顯著療效并改善心功能，大劑量替格瑞洛抑制炎癥因子釋放，保護血管內皮功能的作用更強，但小劑量替格瑞洛安全性更高。