老年新型冠狀病毒Omicron感染者核酸轉陰的相關因素分析

吳軍 劉倩慧 杜文潔 尤征媛 劉娟 占伊揚

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已經席卷全球兩年余，對人類的健康和生活產生了巨大的威脅和影響。新冠病毒(SARS-CoV-2)通過不斷的進化和變異持續肆虐世界各地。2022年3月上海新冠疫情的主要毒株為奧密克戎(Omicron)BA.2，這是一個新的變異株，傳播力極強，超過以往任何毒株。目前對其研究和報道非常少，尤其是關于該變異株核酸轉陰的臨床研究。張文宏教授團隊[1]研究發現，Omicron BA.2變異株在上海普通人群的核酸轉陰時間為9.06～12.04 d。Omicron在不同年齡群體中轉陰時間不同，所受影響因素較多，比如年齡、臟器功能狀態、病毒載量、疫苗接種強度等均可能影響病毒核酸的轉陰。本研究分析新冠Omicron變異株在老年非重癥感染者中的轉陰時間，并探討病毒核酸轉陰的相關因素，為臨床決策和治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2022年4～5月南京醫科大學第一附屬醫院援滬醫療隊收治的上海某方艙醫院和上海某醫院老年COVID-19非重癥病人104例為研究對象。其中男47例，女57例，年齡60～93歲，平均(75.4±9.3)歲。所有病人均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》診斷標準。采用RT-PCR檢測病毒ORF1ab基因和N基因的周期閾值(Ct)，Ct值越低，表示病毒復制拷貝越活躍，載量越高。當同一個樣本病毒ORF1ab基因和N基因的Ct值同時大于35時，結果判定為陰性。住院期間每日采集病人鼻拭子進行病毒核酸檢測，直至連續2次結果為陰性。病毒核酸轉陰時間定義為從首次鼻拭子結果陽性至連續2次(間隔24 h)結果為陰性。本研究獲南京醫科大學第一附屬醫院(江蘇省人民醫院)倫理委員會批準(2022-SR-315)。

1.1.1 納入標準：(1)非重癥病人：包括無癥狀、輕型和普通型。無癥狀和輕型是指臨床無癥狀或癥狀輕微，影像學未見肺炎表現。普通型是指具有發熱、呼吸道癥狀等，影像學可見肺炎表現。(2)年齡≥60歲。

1.1.2 排除標準：(1)重型病人。重型是指臨床癥狀進行性加重，肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展>50%。合并以下三項中的任一項：①出現氣促，呼吸頻率(RR)≥30次/min；②靜息狀態下指氧飽和度≤93%；③PaO2/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg。(2)危重型病人。危重型是指符合下面三項中的任一項：①呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現休克；③合并其他器官功能衰竭需入住ICU監護治療。

1.2 數據收集 新冠Omicron變異株感染者資料收集均來自醫院的電子病歷系統，包括年齡、性別、疫苗接種、基礎疾病、血常規、生化指標、炎癥指標、影像結果、每次病毒核酸檢測ORF1ab基因和N基因Ct值。

2 結果

2.1 2組病人基本情況比較 入選的104例老年非重癥感染者的平均轉陰時間為(10.21±3.51)d，根據病毒核酸轉陰時間是否超過10 d分為早期轉陰組50例和晚期轉陰組54例。早期轉陰組平均轉陰時間為(7.26±1.54)d，晚期轉陰組平均轉陰時間為(12.96±2.44)d。單因素分析結果顯示，2組年齡，合并慢性心力衰竭、慢性肺部疾病比例，新冠疫苗加強接種比例、首次病毒核酸Ct值差異均有統計學意義(P<0.05)。其他慢性疾病比例和生化指標差異無統計學意義(P>0.05)，見表1和表2。

表1 2組病人一般情況比較(n,%)

表2 2組病人檢驗指標比較

2.2 核酸轉陰時間的相關因素分析 Spearman相關分析結果顯示，老年新冠Omicron變異株核酸轉陰時間與年齡、慢性心力衰竭、血清降鈣素原水平呈正相關(P<0.05)，相關系數分別為0.303、0.317、0.223；與新冠疫苗接種強度、首次病毒核酸ORF1ab基因及N基因的Ct值呈負相關(P<0.05)，相關系數分別為-0.396、-0.437、-0.433，見表3。多元線性回歸分析結果顯示，年齡、首次病毒核酸基因Ct值、疫苗的加強接種是核酸轉陰時間的獨立影響因素(P<0.05)，其中首次病毒核酸基因Ct值關聯最強，其次為年齡及疫苗的加強接種，標準化系數β分別為-0.486、0.210、-0.164，而慢性心力衰竭、降鈣素原水平、疫苗的常規接種未顯示出統計學意義(P>0.05)，見表4。

表3 老年新冠Omicron毒株轉陰時間與變量的Spearman相關分析(n=104)

表4 老年新冠Omicron毒株轉陰時間與相關變量的多元線性回歸分析

3 討論

隨著COVID-19的持續大流行，病毒在傳播的同時不斷發生進化和變異。Omicron變異株自2021年11月首次被發現以來，感染例數增速迅猛，全球已有100多個國家和地區發現Omicron變異株感染病例。2022年3月我國上海出現新冠Omicron變異株的大流行，病原體是最新的BA.2亞型，傳播力比以往任何毒株都強。而老年人是易感的脆弱群體，尤其是高齡老人，合并慢性疾病多，免疫力弱，更易被Omicron感染，并且合并多種基礎疾病的高齡病人也是重癥和死亡的主要群體，因此需要更多的關注以降低重癥率和死亡率。

面對全新的Omicron變異株BA.2，目前臨床研究非常少，尤其是病毒轉陰的相關研究。而SARS-CoV-2轉陰時間對制定適當的隔離時間和評估預后至關重要。目前SARS-CoV-2病毒轉陰的相關臨床研究結果有顯著異質性[2-3]，這可能與轉陰標準、感染者基本狀況、病毒載量、疫苗接種、標本類型、采樣間隔時間、檢測試劑敏感性及藥物使用等有關[4]。Long等[5]回顧性研究了武漢疫情期間的新冠病毒轉陰時間，其平均轉陰時間為17 d。Xu等[6]對早期武漢疫情期間的研究發現，多數陽性感染者病毒轉陰的平均時間為20 d。本研究基于老年非重癥新冠Omicron感染者的臨床資料，對影響病毒轉陰時間的相關因素進行分析與探討。結果顯示，Omicron BA.2變異株核酸轉陰時間為(10.21±3.51)d，較其原始毒株短，可能與病毒本身進化變異、新型藥物及疫苗的應用有關。進一步分析發現，晚期轉陰組(≥10 d)平均年齡、患有慢性心力衰竭及慢性肺病的比例、首次病毒核酸載量及未接種疫苗比例均高于早期轉陰組，接種疫苗加強針的比例低于早期轉陰組，差異均具有統計學意義(P<0.05)。因此，核酸轉陰時間較長與高齡病人合并有更多的基礎疾病、臟器功能減退更加明顯以及缺乏疫苗的免疫保護有關。

多元回歸分析結果顯示，年齡、首次病毒核酸的Ct值以及疫苗加強針的接種是老年非重癥感染者轉陰時間的獨立影響因素。在臨床診療中也發現高齡病人的轉陰時間相對偏長，可能與這部分病人基礎疾病多、病程長、多臟器功能減退、免疫力低下有關，導致清除病毒能力減弱。另外，核酸的Ct值越低，意味著病毒的載量越高，在體內的復制能力就越強[7-8]。多數COVID-19病人在疾病早期Omicron BA.2病毒載量即達到高峰，隨著持續治療和時間推移，病毒載量逐漸下降，直至轉陰。這也與其他研究報道的SARS-CoV-2傳播可能發生在病毒感染早期的結論一致[9-10]。本次研究對象接種的均為新冠病毒滅活疫苗，但由于高齡及其他因素，早期轉陰組和晚期轉陰組未接種新冠疫苗的比例分別高達54.0%、83.3%，早期轉陰組接種新冠疫苗的感染者中接種了加強針的比例高達73.9%(17/26)。既往研究發現，與早期的SARS-CoV-2變異株相比，疫苗針對Omicron變異株的保護效力下降，但仍能提供一定的保護[11-12]。Araf等[13]研究發現，在接種了疫苗加強針的Omicron感染者血清中發現了T細胞與Omicron變異株的交叉反應，提示加強針的接種可以增加免疫以強化保護作用，目前英國等國家也正在積極倡導對疫苗進行第三針的加強接種以減弱Omicron帶來的危害[14]。當下也有生物技術公司基于Omicron研制的新冠病毒滅活疫苗獲批臨床應用，均強調了及早在人群中完全接種疫苗以建立群體免疫的重要性。

綜上所述，面對新冠疫情的全球肆虐，普通老年人和高齡老人仍應積極接種疫苗，尤其是加強針的接種非常有必要，可幫助機體提升免疫能力，即使被Omicron感染后，也能縮短轉陰時間，減低病情惡化。本研究仍存在樣本量不夠大、老年人影響因素復雜等局限性，對這類特殊脆弱群體的新冠感染及轉歸仍需深入研究。