長期運動干預改善2型糖尿病肌萎縮的炎癥機制研究進展

黃楚鑫，張力，楊葉虹

(復旦大學附屬華山醫院內分泌科，上海 200040)

糖尿病是一種以胰島素分泌異常以及胰島素抵抗為特征的慢性代謝性疾病[1]。全世界約4.15億成年糖尿病患者，約1.93億尚未確診糖尿病，糖尿病患者中90%以上為2型糖尿病[2]。長期的高血糖可引起微血管和大血管病變、腎病、神經病變，以及肌肉萎縮[3-6]。肌肉萎縮主要與肌肉收縮蛋白合成與降解異常、肌細胞凋亡增加和氧化應激等有關[7-9]。2型糖尿病患者肌肉減少癥的患病風險增高[10-11]。未控制的2型糖尿病患者肌肉損傷后不易痊愈，甚至會發生肌肉萎縮等，這主要是由于2型糖尿病患者的糖脂代謝和蛋白質代謝受損所致[10]。同時骨骼肌的萎縮使攝糖功能下降，加重2型糖尿病的代謝紊亂，并形成惡性循環。2型糖尿病肌肉萎縮還可能會降低周圍神經對肌肉的控制[11-13]。運動可增強胰島素敏感性，調節血脂，降低體重，預防和改善糖尿病并發癥，降低機體炎癥反應等[14-15]。運動干預可促進肌肉的質量提升及功能恢復，2型糖尿病肌萎縮與自身炎癥有關[16-19]，而長期運動，尤其是耐力訓練或耐力聯合阻力訓練，可降低2型糖尿病患者全身和肌肉炎癥，改善2型糖尿病患者的肌萎縮，恢復患者的肌肉功能[20-21]。現對2型糖尿病肌萎縮的病理機制及運動改善2型糖尿病肌萎縮的炎癥機制進行綜述。

1 2型糖尿病與肌萎縮相互促進

2型糖尿病會引起骨骼肌萎縮[10]。肌肉萎縮是以肌肉的體積、質量顯著下降以及正常功能受損為特征，其組織病理學表現為肌纖維形態異常增大，質量下降，脂肪和結締組織取代肌纖維。Sugimoto等[22]通過多中心的臨床數據分析發現非肥胖2型糖尿病患者的高血糖與肌肉質量下降有關，血糖控制不佳會導致糖尿病患者肌肉質量下降。一項Meta分析發現，與血糖正常的受試者相比，2型糖尿病患者的肌肉減少癥患病風險更高[23]。目前可能的糖尿病相關肌肉功能障礙的生物學機制包括胰島素抵抗、高血糖、慢性炎癥和氧化應激、肥胖、運動缺乏、糖尿病外周血管或神經病變等[4]。2型糖尿病肌萎縮的發生機制主要與肌衛星細胞增殖分化功能降低及骨骼肌細胞凋亡增加、肌纖維類型轉變、收縮蛋白的合成與分解失衡等有關[24]。肌衛星細胞是骨骼肌的再生細胞，可分化為肌纖維，是骨骼肌增生、再生修復中的重要細胞。肥胖及2型糖尿病時脂質堆積及伴隨的全身慢性炎癥狀態會使肌衛星細胞的再生功能受損、骨骼肌細胞凋亡增加及收縮蛋白的合成與降解失衡，進而出現骨骼肌的功能障礙。除了骨骼肌本身的因素外，2型糖尿病導致的肌肉力量下降還與神經因素如皮質和脊髓興奮性降低、最大運動單位放電率下降及神經傳導減緩有關[4]。2型糖尿病周圍神經病變患者的肌肉質量和功能均下降，并且男性患者肌肉質量指數與運動、感覺神經傳導速度的復合Z評分呈顯著正相關，提示2型糖尿病可能會通過降低周圍神經對肌肉的支配功能，加劇肌肉萎縮[11-13]。

肌萎縮會進一步加重2型糖尿病。隨著年齡增長和各種疾病狀態影響，骨骼肌纖維的體積和質量均明顯下降，同時伴隨脂肪和結締組織替代肌纖維，導致骨骼肌纖維的代謝發生嚴重障礙和功能下降。骨骼肌作為外周攝取葡萄糖的重要組織，其數量及功能下降會減弱葡萄糖的攝取，進而加重2型糖尿病的癥狀[16]。由此可知，2型糖尿病和肌萎縮相互促進，形成惡性循環。

2 炎癥介質的增加及炎癥通路的激活參與2型糖尿病肌萎縮的發生

血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)等炎癥介質的增加以及肌肉組織中核因子κB和信號轉導及轉錄活化因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)3等炎癥通路的激活，參與2型糖尿病肌萎縮的發生。既往研究發現，糖尿病患者血液循環中的炎癥標志物(TNF-α、IL-6、CRP、IL-1β等)水平升高[25-26]。炎癥介質作為炎癥過程的調節因子，除了在2型糖尿病的發病機制及改善胰島素抵抗中起重要作用外，還與骨骼肌的代謝有關[26]。上述炎癥介質的增加及相關炎癥通路(包括核因子κB和STAT等)的激活會導致肌細胞的減少或抑制肌細胞的分化，促進肌萎縮。

2.1TNF-α促進肌萎縮發生 TNF-α能夠促進肌肉蛋白的降解，與肌萎縮有關，TNF-α具有多樣的生物學效應，可參與介導炎癥反應、免疫應答和抗腫瘤等[27-30]。研究發現，年老者體內肌肉蛋白質降解與體內長期高水平的TNF-α有關[27]。長期的研究表明，在正常衰老過程及肌萎縮、惡病質等消耗性疾病中，血液循環中TNF-α的水平升高并伴有骨骼肌的減少[28-29]。TNF-α在慢性疾病中對肌肉的影響主要是通過泛素-蛋白酶系統促進肌肉蛋白的水解以及使肌肉細胞凋亡，從而導致肌萎縮[30]。此外，研究還發現肌萎縮與TNF-α介導的核因子κB通路的激活有關[31]。例如在成肌細胞分化中，TNF-α可通過激活核因子κB信號通路抑制肌管及相關蛋白的形成[32]。以上研究提示，炎癥介質TNF-α可能通過激活核因子κB信號通路及泛素-蛋白酶系統促進肌肉蛋白的降解，參與肌萎縮形成，下調TNF-α可能對肌萎縮具有改善作用。

2.2IL-6調節肌肉萎縮和肌肉再生 IL-6為經典的炎癥介質，具有復雜的生物學活性，可通過與細胞膜上的IL-6受體結合，激活下游的JAK-STAT信號通路，參與炎癥反應及免疫應答。與其他細胞因子不同，目前研究發現IL-6既參與炎癥反應導致的肌肉質量下降和肌肉減少，也在調節機體的新陳代謝以及促進肌肉再生方面起重要作用。

隨著年齡的增加，肌肉質量和力量下降，且肌肉質量的下降與血清IL-6水平的升高有關。同時研究還發現隨著IL-6水平的升高，握力也隨之下降[33]。Huang等[34]通過向大鼠肌肉局部輸注IL-6，發現與對照組相比，輸注IL-6后其肌肉蛋白減少，并且上調了IL-6/STAT通路上的STAT3磷酸化，而胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1,IGF-1)及生長因子通路相關的S6K1、STAT5蛋白磷酸化下降，提示IL-6可能通過調控IGF-1和生長因子通路影響肌肉蛋白合成代謝進而參與肌肉萎縮。生長激素-IGF-1軸是骨骼肌生長和發揮功能的關鍵軸，而IL-6過表達可以干擾生長激素/IGF-1軸，導致骨骼肌萎縮[35]。

Begue等[36]研究發現，長期持續的肌肉訓練后，大鼠骨骼肌中IL-6的表達水平顯著升高，升高的IL-6能調節肌衛星細胞的增殖分化及促進肌肉肥大和增粗，并且這些作用主要通過STAT1/STAT3等信號通路產生。動物研究發現，當敲除IL-6基因后，小鼠肌衛星細胞的增殖功能減退，且該功能的減退與STAT3的功能降低有關[37]。以上證據表明IL-6及其下游的JAK-STAT通路在肌肉萎縮和肌肉再生中發揮著重要的調節作用，但IL-6在肌肉萎縮和肌肉再生兩者間的關系不明，其機制也需要進一步探索。

2.3CRP促進肌萎縮 CRP是在損傷或炎癥時由肝細胞產生的急性時相反應蛋白，能激活核因子κB、促分裂原活化的蛋白激酶等信號通路。高水平CRP可增加肌肉量和肌肉強度下降風險，體內CRP大量產生和積聚或長期作用時會導致肌肉組織合成代謝失衡，蛋白分解增加，誘發肌少癥[38-39]。2型糖尿病時機體處于慢性炎癥狀態，血清中高水平的CRP會引起肌肉組織合成和分解代謝失衡，導致蛋白質合成減少，分解增多，其機制可能與泛素-蛋白酶系統水解肌動蛋白和肌球蛋白有關[18,38]。研究還發現，血清中炎癥介質TNF-α、IL-6、CRP均是導致肌肉減少的復雜因素[40]。同時，CRP也參與肌肉萎縮，與TNF-α、IL-6等炎癥介質在肌肉的合成與降解中發揮著重要的作用。

3 長期運動通過改善炎癥促進2型糖尿病肌萎縮的康復

合理規律的運動能夠顯著提高肌肉質量和力量，是目前治療肌萎縮最常用的措施之一。在2型糖尿病肌萎縮治療中，運動干預同樣對肌肉的質量提升及功能恢復有重要的促進作用[16]。運動可以改善2型糖尿病患者的代謝性炎癥[15,20]。長期運動特別是耐力和阻力運動能夠明顯降低IL-6、CRP和TNF-α等炎癥介質[41-43]。而這些介質均是與肌肉合成或代謝相關的細胞因子，因而運動與肌肉萎縮和炎癥的改善有著密切的關系。研究發現，運動能夠通過改善炎癥促進2型糖尿病患者肌萎縮的康復，從而提高患者的生活能力和生命質量[42-43]。但目前關于炎癥通路參與運動改善2型糖尿病肌萎縮的具體機制仍需要進一步探究。

3.1長期運動通過抑制核因子κB炎癥通路促進2型糖尿病肌萎縮的康復 在不同生理和病理刺激條件下，肌萎縮可由不同機制和不同細胞信號通路誘導，其中核因子κB是最重要的導致肌萎縮的信號轉導通路之一。一般情況下，核因子κB在細胞質內與核因子κB 抑制蛋白(inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB)結合,呈非活性狀態。當各種刺激作用于細胞時，IκB降解，使得核因子κB與IκB發生分離，并使其從細胞質轉位到細胞核，與相應的κ位點結合發揮轉錄調節功能。一方面，激活的核因子κB信號通路能促進泛素-蛋白酶系統中的蛋白質表達，進而參與骨骼肌蛋白質降解。另一方面，激活后的核因子κB能通過轉錄后機制降低蛋白質肌源性分化(myogenic differentiation，MyoD)基因的水平。MyoD作為一種重要的生肌轉錄因子，可通過多個途徑激活肌肉生長相關基因的表達，在肌肉祖細胞活化以及對肌細胞增殖與分化起重要作用。而核因子κB能夠通過影響MyoD mRNA穩定結合蛋白人類抗原R的結合力調節MyoD的表達。核因子κB活性增強，會引起骨骼肌細胞內MyoD mRNA轉錄物衰減，降低肌細胞增殖與分化功能。除此之外，核因子κB激活可促進肌細胞內誘導型一氧化氮合酶基因的表達，使人類抗原R蛋白與MyoD轉錄物分離，引起MyoD衰減[44]。由以上可知，核因子κB通路的激活與肌萎縮密切相關，而抑制核因子κB的激活也成為改善肌萎縮的重要途徑之一。

長期運動訓練可通過抑制核因子κB信號通路改善2型糖尿病肌萎縮。在偏瘦還是肥胖的非糖尿病患者中，急性耐力運動均會暫時增加肌肉核因子κB DNA結合活性；而在2型糖尿病患者中，運動后沒有發現明顯變化，這可能是由于2型糖尿病患者核因子κB活性的基礎水平較高所致[45]。目前關于長期運動對2型糖尿病肌肉影響的報道較少。長期運動可以減輕2型糖尿病患者肌肉的炎癥，研究發現，與健康對照者相比，8周耐力訓練顯著升高了2型糖尿病患者肌肉中的IκB水平，并且經過8周耐力訓練后2型糖尿病患者肌肉中的TNF-α水平也較低，這表明耐力運動在2型糖尿病的骨骼肌中具有抗炎作用[46]。但在另一項為期16周探究阻力訓練對2型糖尿病患者肌肉炎癥影響的研究中，與對照組相比，則未發現炎癥標志物TNF-α及IL-1β有差異[47]。目前證據表明，耐力訓練可以通過抑制核因子κB通路，降低相關炎癥介質來改善2型糖尿病肌萎縮，而阻力訓練對2型糖尿病肌肉的影響還有待進一步研究。

3.2長期運動通過促進STAT信號通路促進2型糖尿病肌萎縮的康復 JAK-STAT信號通路是多種炎癥介質的共同信號通路，通過將細胞信號從細胞膜經細胞質傳至細胞核內，廣泛參與細胞增殖、分化、應激、凋亡以及炎癥反應和免疫調節等過程。其中骨骼肌內的JAK2/STAT3信號通路與骨骼肌生長和再生增殖密切相關。Al Zaid Siddiquee和Turkson等[48]發現，STAT3可以直接與MyoD相互作用影響肌細胞分化。動物研究對大鼠分別進行6周抗阻運動和有氧運動后，抗阻運動組大鼠股四頭肌/體重比值顯著上升，并發現其可通過JAK2/STAT3信號通路促進骨骼肌發育相關的MyoD、Myf5表達，促進骨骼肌生長；但有氧運動組無法激活JAK2/STAT3信號通路[49]。敲除小鼠IL-6或敲低STAT3的巨噬細胞促進肌細胞增殖的能力受損，表明IL-6和STAT3在肌細胞增殖中發揮重要作用[50]。Perry等[51]發現，耐久性或綜合性運動訓練能夠減少全身及肌肉炎癥，且該作用與STAT3有關。以上研究說明耐力運動或綜合運動訓練能夠通過JAK-STAT信號通路促進2型糖尿病肌肉增長，但不同運動形式的研究結果存在差異，仍需進一步的研究明確其具體作用和機制。

4 小 結

隨著年齡的增長和某些慢性代謝性疾病(如2型糖尿病)的進展，骨骼肌出現質量和數量下降等進行性萎縮改變，引起肌肉的功能障礙，嚴重降低了患者日常生活能力和生命質量，故須尋找合理的干預措施來改善2型糖尿病患者的肌萎縮，促進肌肉功能的恢復。而運動作為常見的干預方式能夠促進2型糖尿病肌萎縮的康復，且與其改善肌肉局部及全身炎癥有關。但運動干預改善2型糖尿病肌萎縮的炎癥機制現仍不明確，故探討2型糖尿病肌萎縮的病理機制及運動改善2型糖尿病肌萎縮的炎癥機制，可為運動促進2型糖尿病肌萎縮的康復提供理論依據和新思路。