5-羥色胺與腸易激綜合征的研究進展

朱小琴，劉光耀,2a，2b，曾琪瓔，覃冬媛，周雪琪，張宇，張德奎，2b

(1.蘭州大學第二臨床醫學院，蘭州730000； 2.蘭州大學第二醫院 a.核磁共振科，b.消化內科，蘭州730000)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種功能性胃腸病，臨床以反復發作的腹痛為主要癥狀，常伴有糞便性狀或排便習慣改變[1]。依據患者糞便性狀可將IBS分為IBS腹瀉型(IBS-D)、IBS便秘型(IBS-C)、IBS混合型(IBS-M)和IBS不定型(IBS-U)4種亞型[2]。IBS雖不是致命性疾病，但其癥狀反復，難根治，占用了大量社會醫療資源，所以尋找IBS的診治靶點十分重要。IBS發病機制尚不完全清楚，目前認為與消化道內的各種神經遞質及胃腸激素相關，如廣泛存在于腦-腸軸中的5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等的分泌紊亂會使IBS患者胃腸道發生病理生理改變，產生相應的臨床癥狀，這為IBS的發生提供了一定的組織學及分子生物學基礎[3]。對IBS患者不同臨床表現與5-HT信號通路具體聯系及作用機制進行深入研究，可為IBS患者提供5-HT信號通路相關的臨床診治靶點，以改善患者的治療效果，提高患者的生命質量，減輕患者的經濟壓力。現對5-HT與IBS的研究進展予以綜述。

1 5-HT的合成代謝及生理功能

5-HT屬于單胺類神經遞質，在調節睡眠節律、維持胃腸道蠕動及人體正常精神狀態等生理活動中發揮重要作用。中樞神經系統的5-HT約占人體總量的5%，其余的5-HT存在于胃腸道內。腸嗜鉻細胞是胃腸道內5-HT的“生產基地”，其產生的5-HT，約占胃腸道內5-HT總量的90%。胃腸道分泌的5-HT只有少部分進入血液，大部分被再攝取而循環利用。5-羥色氨酸脫羧酶和色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)是5-HT合成的催化酶，TPH 是5-HT合成的關鍵限速酶，5-HT合成的具體途徑如下:腸嗜鉻細胞攝取色氨酸，經TPH羥化，再經5-羥色氨酸脫羧酶脫羧生成5-HT，與5-HT結合蛋白結合儲存于囊泡內。當胃腸道受到刺激時，腸嗜鉻細胞釋放的5-HT與廣泛分布于腦-腸軸、腸黏膜上皮、黏膜下層或腸肌間神經叢等的5-HT相應受體結合，從而引起胃腸道動力及敏感性發生變化[4]，這與IBS患者相應的臨床表現息息相關。5-HT發揮作用后迅速解離，大部分會被重攝取進入細胞，經單胺氧化酶氧化脫氨，再經醛脫氫酶快速氧化為5-羥吲哚乙酸而失去活性，經肝腎代謝隨尿液排出。

2 5-HT與IBS

5-HT神經信號系統是腦-腸軸中重要的組成部分，5-HT與IBS患者的臨床表現關系密切，肥大細胞可以合成并釋放5-HT，使IBS患者出現焦慮抑郁、腹痛腹瀉或便秘等臨床表現[5]，如5-HT可通過影響IBS患者的胃腸動力及內臟敏感狀態，導致腹瀉或便秘等癥狀[6]。IBS患者不同的臨床表現與其體內5-HT水平相關，有研究表明IBS模型大鼠的5-HT水平明顯升高，且模型大鼠結腸組織中TPH1和5-HT3受體信使RNA及蛋白相對表達量明顯升高，5-HT轉運體(5-HT transporter,SERT)的信使RNA及蛋白相對表達量明顯降低[7]，而TPH1、5-HT3受體和SERT的表達變化會使IBS模型大鼠體內5-HT水平升高，產生焦慮抑郁、腹瀉等臨床癥狀。5-HT在IBS患者中的作用還與免疫系統相關，在免疫系統中，肥大細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞/單核細胞均有5-HT受體，表明5-HT可以影響先天免疫細胞的活性，導致腹脹、惡心和嘔吐等癥狀[8]，所以研究5-HT在IBS患者免疫系統中的作用，有利于找到新的疾病診治靶點。IBS的發病與腸道菌群紊亂有關，腸道菌群紊亂致腸道代謝產物發生改變，腸道菌群主要以短鏈脂肪酸這一代謝產物為介質作用于腸嗜鉻細胞，使TPH表達發生變化，促進5-HT分泌和釋放，作用于腸道5-HT受體并誘發蠕動反射，從而增強結腸收縮，加快結腸傳輸速度，產生腹瀉癥狀[9]。以上研究表明，各種因素可通過影響IBS患者體內5-HT信號通路參與其發生發展，所以進一步研究IBS患者的不同臨床表現與體內5-HT信號通路中各組分的相關性，可為IBS患者的發生發展提供分子生物學基礎，從而更精準地治療IBS。

2.1SERT與IBS SERT是5-HT神經信號系統中的重要成員之一，SERT是一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉運蛋白，其可將效應部位的5-HT迅速再攝取，參與5-HT作用的終止，調節5-HT的作用時間和強度，在調節腦-腸軸和胃腸功能性疾病中具有重要意義[10]。人SERT約由630個氨基酸殘基組成，其編碼基因位于第17號染色體，SERT蛋白編碼基因存在3個多態性區域，這種多態性區域影響蛋白的表達，目前研究較多的是SERT基因連鎖區。SERT基因連鎖區有長型L和短型S等位基因，研究顯示，攜帶L等位基因和LL基因型的人群IBS-C患病風險高于攜帶S等位基因、SS基因型和LS基因型的人群，說明不同基因表達的SERT影響IBS的發病率[10]。不僅如此，SERT信使RNA在IBS-D組、IBS-M組、正常對照組、IBS-C組患者結腸黏膜中的陽性表達率依次升高[11]，提示SERT在不同分型IBS患者體內存在差異性表達，這種差異表達會使IBS患者產生不同的生物學效應，臨床表現也不盡相同，表明不同亞型IBS患者的臨床表現與SERT的表達可能存在一定關聯。研究表明，SERT基因低表達會使5-HT水平降低，導致胃食管反流病患者出現焦慮抑郁癥狀，相應藥物治療后發現相關評分降低且血清5-HT水平下降[12]，這是因為不同的基因表達會使得SERT的表達量不同，對5-HT再攝取亦不同，從而影響不同部位的5-HT濃度以及作用時間，有可能會影響IBS患者的臨床表現，雖然SERT的表達是否與IBS患者焦慮抑郁癥狀的相關性尚存在爭議，但SERT基因表達不同會使得IBS患者的5-HT水平存在差異，影響IBS患者的臨床表現。

2.25-HT與IBS患者的精神癥狀 近年的薈萃分析表明，IBS患者的抑郁發病率是健康對照者的3倍，45%的焦慮癥患者和30%的抑郁癥患者會發生IBS，可見IBS與焦慮抑郁的發生相互影響，IBS-C患者血清神經肽Y、P物質水平明顯下降，5-HT水平明顯升高，同時IBS-C患者抑郁和焦慮的評分升高，說明血清5-HT水平與IBS-C患者抑郁、焦慮等臨床表現呈正相關[13]，表明IBS-C患者中的5-HT水平影響患者的精神癥狀，5-HT水平升高的IBS-C患者精神癥狀加重，這為IBS-C伴發焦慮、抑郁的臨床治療提供了理論基礎[14]。目前認為，多種機制影響IBS患者體內的5-HT神經信號通路，導致5-HT水平發生變化，且與嗅覺味覺改變相關。有研究顯示，IBS患者的焦慮抑郁與其味覺和嗅覺變化有關，味覺和嗅覺越異常，焦慮抑郁越嚴重，而嗅覺與味覺的異常是通過腦-腸軸傳導，主要引起腸嗜鉻細胞的變化[15-16]，而腸嗜鉻細胞是胃腸道內產生5-HT的主要細胞，腸嗜鉻細胞有可能通過引起5-HT水平升高加重焦慮抑郁癥狀。腸道微生態也參與其中，IBS患者共患焦慮抑郁的概率高于正常人，且IBS患者與焦慮抑郁患者有相似的腸道微生態變化，包括總體微生物多樣性下降而產生毒性代謝產物的腸道菌相對豐度較高[17]，炎癥介質可作用于肥大細胞，使其釋放5-HT，導致IBS患者出現焦慮、抑郁表現。IBS患者不僅通過腸道微生態變化直接引起IBS體內5-HT的水平而致焦慮抑郁，還可以通過SERT的表達引起5-HT的變化。與健康對照者相比，IBS和炎性腸病患者腸黏膜SERT的信使RNA及蛋白相對表達量明顯降低，其免疫反應性也有所降低，使患者體內5-HT水平降低，出現焦慮和抑郁癥狀[18]。綜上，IBS患者的焦慮抑郁癥狀與體內5-HT信號通路相關，可通過腦-腸軸、腸道微生態、以及免疫細胞等途徑改變患者體內5-HT水平，產生焦慮抑郁等癥狀。SERT是臨床上治療抑郁癥的靶點之一，如部分抗抑郁藥可抑制去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，提高單胺類神經遞質的水平，從而改善患者的精神癥狀，美國消化學會IBS治療指南也推薦使用此類藥物。以上研究表明，5-HT水平變化可能是IBS患者產生焦慮與抑郁的重要因素。

2.35-HT與IBS患者內臟的高敏感狀態 IBS患者的內臟高敏狀態使患者疼痛閾值下降，刺激反應增強，嚴重影響患者的生命質量。研究表明，有多種機制影響IBS患者內臟敏感狀態，5-HT神經信號通路便是其中之一，在IBS患者結直腸的肽YY分布密度減小，通過調節5-HT的釋放調節腸道的運動、分泌和吸收以及內臟的敏感性，說明IBS患者可通過影響5-HT信號通路改變自身的胃腸道狀態[19]。不僅如此，外周組織5-HT水平的變化也會導致胃腸道動力及分泌功能紊亂，這種表現涉及多種機制[20-21]。研究報道，IBS患者內臟痛覺過敏與外周組織5-HT水平升高相關，過量的5-HT可能觸發初級神經元傳入，通過調節腸道動力和電解質水平來影響胃腸道蠕動和敏感性[22-23]，導致內臟痛覺過敏。腸道微生態失衡也是IBS患者內臟高敏狀態的發病機制之一。IBS患者腸道存在多種微生物失調，鄭煌洪等[15]報道了主要表現為乳桿菌及雙歧桿菌數量減少、腸球菌及腸桿菌數量增多、腸道菌群定植抗力減弱等，可直接導致腸道菌群的代謝產物短鏈脂肪酸水平增加，其作用于腸嗜鉻細胞促進5-HT的合成與釋放，5-HT與黏膜內神經元5-HT受體相結合，腸道內P物質、降鈣素基因相關肽等神經肽水平隨之升高，使腸道蠕動增強且痛覺閾值降低[24]，最終導致IBS的內臟疼痛。臨床研究表明，補充益生菌治療可以改善IBS患者的腹痛癥狀[25]，益生菌通過改善IBS患者腸道微生態，降低短鏈脂肪酸的水平，從而抑制腸嗜鉻細胞內5-HT合成，調節IBS患者胃腸道內5-HT的水平。總之，血清5-HT水平上升可致IBS患者產生腹痛、腹脹等內臟高敏感狀態的相關臨床表現，調節IBS患者體內5-HT水平可作為治療靶點，以緩解患者的相關臨床癥狀。

2.45-HT受體與IBS患者的內臟高敏感狀態 5-HT作為腦-腸軸中的重要神經遞質，可作用于興奮性和抑制性腸運動神經元上的受體，調節胃腸道的運動、內臟感覺和黏膜分泌[16]。人類的5-HT受體家族主要按基因結構、氨基酸序列同源性、胞內信號級聯分類分為7種，即5-HT1～7受體，且大多已被克隆；這7種類型又可進一步分為若干亞型，它們由各自的不同基因編碼，其中5-HT1、5-HT3、5-HT4受體與IBS臨床表現研究較多。通過急性聯合應激誘導制作IBS大鼠模型，5-HT1A受體拮抗劑可阻止這些大鼠的抑郁和焦慮樣行為，顯著改善腸道運動改變和內臟高敏感反應等中樞神經以及胃腸道癥狀[26]，表明5-HT1相關信號通路參與了IBS動物模型內臟高敏性的治療。同時5-HT3相關通路也參與其中[27-28]，大鼠胃腸道黏膜神經叢分布有5-HT3受體，5-HT3受體可參與腦-腸軸的信號傳遞，當腸道受到不良刺激時，5-HT釋放增加，與胃腸道神經元末梢的5-HT3受體結合，向中樞傳遞傷害信號，腸道敏感性增加。在IBS患體內也有與5-HT受體的相關研究，5-HT4受體是一種G蛋白偶聯受體，激活該受體可促進胃腸道運動，與IBS患者的胃腸動力相關；有研究顯示，IBS-D患者體內5-HT4受體表達減少，5-HT3受體表達水平升高[29-30]，5-HT3受體拮抗劑除在緩解腹瀉和緊急情況方面的有益作用外，還可以緩解腹痛和不適[31]，進一步證實了5-HT3受體與IBS患者的內臟高敏狀態。胃腸道內腸嗜鉻細胞釋放5-HT，與5-HT4受體結合后激活鈣離子通道，腸道釋放乙酰膽堿、磷脂酰絲氨酸及一氧化氮等神經遞質增多[32]，從而改變腸道內分泌環境及腸道運動，改善IBS患者的便秘、腹部疼痛等癥狀。但亦有研究表明，鈣離子通道阻滯劑能夠改善IBS患者的腹痛腹瀉狀態[33]。上述一系列研究表明，5-HT4受體激動劑可用于改善IBS-C患者的相應癥狀，如果某種藥物能夠競爭性抑制5-HT與5-HT3受體結合或促進5-HT與5-HT4受體結合均可適用于IBS-D的治療。

2.55-HT與IBS患者的胃腸動力異常 不同分型IBS患者5-HT水平以及臨床表現不同，Lu等[34]報道，IBS-C患者5-HT水平降低；Houghton等[22]發現IBS-D患者5-HT水平升高，表明5-HT的改變可能與IBS患者的便秘或腹瀉癥狀有關。食物攝入可刺激結腸運動活動，使血液中5-HT水平升高，5-HT可以刺激膽堿能神經元釋放乙酰膽堿，使平滑肌進一步收縮，誘發腸道蠕動反射，增強結腸收縮，使結腸傳輸加快[23]，產生腹瀉癥狀；同時5-HT也可以刺激抑制性氮能神經元產生一氧化氮，使平滑肌放松[35]，導致便秘，所以5-HT在IBS患者體內有著雙重作用。IBS患者的胃腸動力異常與免疫系統亦有關，白細胞介素-33是腸道中的一種警報因子，對腸道發育和炎癥非常重要。當腸道內環境壓力改變時，白細胞介素-33作用于腸嗜鉻細胞的致癌性抑制基因2，通過非典型信號通路觸發鈣內流誘導5-HT分泌，激活腸神經，促進腸道蠕動，影響胃腸動力[36]。

綜上所述，5-HT的水平上升或下降會導致IBS患者出現腹瀉或便秘等臨床表現。所以對5-HT的靶向治療有助于改善患者胃腸道動力異常。

3 小 結

5-HT廣泛分布于腸黏膜細胞和腸神經元中，IBS患者的腸道受到刺激后，腸嗜鉻細胞分泌較多5-HT，促進平滑肌細胞收縮，激活腸道間質細胞，引起腸道蠕動，從而影響IBS患者的胃腸動力[29]。5-HT信號通路在腦-腸軸中起重要作用，IBS患者體內5-HT水平升高會加重IBS患者的精神癥狀，5-HT信號通路異常與IBS患者的腸動力及內臟敏感性相關，影響IBS患者的臨床表現[37-38]。5-HT與5-HT4受體結合時，刺激腸道分泌神經遞質改變腸道動力，能改善IBS患者排便習慣相關的臨床癥狀；5-HT與5-HT3受體結合時，通過向中樞神經系統傳遞傷害刺激，引起內臟高敏感，但目前研究的主要為5-HT3受體及5-HT4受體，其他受體是否在IBS中發揮作用不清楚。臨床上可通過調節5-HT的分泌及代謝治療IBS，是診治IBS的新靶點。5-HT與其他存在于胃腸道的神經遞質之間是否相互影響，其機制如何，還待進一步探究；5-HT在中樞和外周均有表達，其在腦-腸軸中的作用是未來的研究方向。