極低出生體重兒出院后不同營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化策略效果的臨床研究

尹 歡，王義乾，許云波，蔡 成，程紅斌

(1.湖北省黃石市婦幼保健院新生兒科，湖北 黃石 435000；2.上海市兒童醫(yī)院新生兒科，上海 200062)

極低出生體重兒(very low birth weight infants，VLBWI)是指1 000g≤出生體重<1 500g的早產(chǎn)兒，其生后早期對(duì)營(yíng)養(yǎng)和追趕生長(zhǎng)的需求比低出生體重兒更加突出。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)支持指南均推薦早產(chǎn)兒應(yīng)優(yōu)先選擇母乳喂養(yǎng)。母乳喂養(yǎng)對(duì)早產(chǎn)兒近期和遠(yuǎn)期狀況均有積極作用，如降低喂養(yǎng)不耐受、院內(nèi)感染、支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等發(fā)生率，介導(dǎo)免疫防御，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，降低過(guò)敏反應(yīng)和成年后肥胖、糖尿病、惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。但據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球6個(gè)月內(nèi)嬰兒純母乳喂養(yǎng)率僅為38%，且隨著月齡增加純母乳喂養(yǎng)率逐漸下降[2]；中國(guó)第四次國(guó)家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查結(jié)果顯示，0～6個(gè)月嬰幼兒純母乳喂養(yǎng)率僅28%[1]。相關(guān)研究預(yù)測(cè)，普及母乳喂養(yǎng)每年能預(yù)防全球約823 000例5歲以下兒童死亡[3]。然而，純母乳喂養(yǎng)不能滿足VLBWI追趕生長(zhǎng)的能量及營(yíng)養(yǎng)素需要，可導(dǎo)致其生長(zhǎng)發(fā)育落后，甚至可引起早產(chǎn)兒并發(fā)癥，因此VLBWI在母乳喂養(yǎng)的同時(shí)需進(jìn)行母乳強(qiáng)化，以滿足營(yíng)養(yǎng)需求、實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)[4]。出院后早產(chǎn)兒配方和母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)是VLBWI的主要喂養(yǎng)策略，故本研究重點(diǎn)關(guān)注出院后母乳強(qiáng)化和早產(chǎn)兒配方喂養(yǎng)策略是否對(duì)VLBWI體格生長(zhǎng)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育存在不同影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用前瞻性病例隊(duì)列研究，選取2019年5月至2020年7月黃石市婦幼保健院早產(chǎn)兒隨訪門(mén)診符合研究標(biāo)準(zhǔn)的102例極低出生體重兒為研究對(duì)象。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①1 000g≤出生體重<1 500g的早產(chǎn)兒；②出院時(shí)未合并嚴(yán)重影響生長(zhǎng)發(fā)育疾病且能完全經(jīng)口喂養(yǎng)；③無(wú)先天性消化道畸形或遺傳代謝病；④收集資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：隨訪中合并嚴(yán)重影響生長(zhǎng)發(fā)育疾病者；脫落標(biāo)準(zhǔn)：隨訪中斷、死亡或未在規(guī)定時(shí)間段隨訪；剔除標(biāo)準(zhǔn)：喂養(yǎng)方式改變或未根據(jù)醫(yī)師指導(dǎo)進(jìn)行喂養(yǎng)。本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批(2019005)，所有納入的患兒家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 喂養(yǎng)方案

根據(jù)VLBWI母親乳汁分泌量及是否有哺乳禁忌癥選擇喂養(yǎng)策略，母親泌乳充足且無(wú)哺乳禁忌癥者選擇母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)，為母乳強(qiáng)化組；母親泌乳量不足或有哺乳禁忌癥者選擇早產(chǎn)兒配方喂養(yǎng)，為早產(chǎn)兒配方組。兩組VLBWI根據(jù)出院時(shí)和每次門(mén)診隨訪進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)。①母乳強(qiáng)化組：添加母乳強(qiáng)化劑足量母乳強(qiáng)化(81kcal/100mL)至校正胎齡40周后，調(diào)整為半量母乳強(qiáng)化(74kcal/100mL)。②早產(chǎn)兒配方組：出院后校正胎齡40周內(nèi)根據(jù)醫(yī)師指導(dǎo)配制為院內(nèi)配方(81kcal/100mL)喂養(yǎng)，之后使用早產(chǎn)兒出院后配方(74kcal/100mL)喂養(yǎng)。停止強(qiáng)化喂養(yǎng)指征如下：體重、身長(zhǎng)和頭圍達(dá)到校正后同性別同月齡嬰兒P25～P50、小于胎齡兒P10，逐漸停止添加。停止強(qiáng)化喂養(yǎng)后，母乳強(qiáng)化組轉(zhuǎn)換為純母乳喂養(yǎng)，至少持續(xù)喂養(yǎng)至生后6個(gè)月，早產(chǎn)兒配方組轉(zhuǎn)換為足月兒配方。

1.3 隨訪及評(píng)估指標(biāo)

出院時(shí)記錄VLBWI性別、出生胎齡、體重、頭圍、出生時(shí)年齡別體重Z評(píng)分(weight-for-age Z score，WAZ)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)等指標(biāo)，出院后分別記錄其糾正胎齡40周、糾正月齡1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)的體格生長(zhǎng)指標(biāo)(體重、身長(zhǎng)、頭圍、WAZ)、營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)(Hb、前白蛋白、鈣、磷、尿素氮)，記錄其1歲內(nèi)NEC、顱內(nèi)感染、腦室周?chē)踪|(zhì)軟化(periventricular leukomalacia，PVL)、腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)及早期神經(jīng)干預(yù)發(fā)生率，1歲時(shí)利用Gesell生長(zhǎng)發(fā)展量表對(duì)其進(jìn)行神經(jīng)心理功能評(píng)估。對(duì)所有研究對(duì)象在隨訪時(shí)間點(diǎn)電話通知，進(jìn)行體檢和神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估，神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)分經(jīng)本院康復(fù)科醫(yī)師評(píng)估后收集結(jié)果。

1.4 神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估

神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估包括適應(yīng)性、精細(xì)動(dòng)作、大動(dòng)作、個(gè)人社交、語(yǔ)言；采用Gesell神經(jīng)心理發(fā)展量表對(duì)其進(jìn)行發(fā)育評(píng)估，結(jié)果采用發(fā)育商(developmental quotient，DQ)表示，DQ=發(fā)育年齡/實(shí)際年齡×100[5]。功能區(qū)DQ≥86分為發(fā)育達(dá)標(biāo)，反之為發(fā)育落后。75.0～85.9分為落后邊緣，55.0～74.9分為輕度落后，40.0～54.9分為中度落后，25.0～39.9分為重度落后，<25.0分為極重度落后。所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的VLBWI出院后在1歲內(nèi)均于康復(fù)科定期行神經(jīng)心理發(fā)育評(píng)估，若發(fā)育落后則在康復(fù)科進(jìn)行專業(yè)早期干預(yù)訓(xùn)練[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組VLBWI一般資料的比較

本研究共收集VLBWI 126例，因失訪、合并影響生長(zhǎng)發(fā)育疾病排除11例，因母乳不足改變喂養(yǎng)方式13例，最終符合研究納入標(biāo)準(zhǔn)者102例。其中，早產(chǎn)兒配方組59例，母乳強(qiáng)化組43例。兩組VLBWI在性別、出生胎齡、出生體重、出生身長(zhǎng)、出生頭圍、WAZ、Hb等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組VLBWI并發(fā)癥及神經(jīng)干預(yù)情況的比較

兩組VLBWI 1歲內(nèi)NEC、顱內(nèi)感染、PVL、IVH發(fā)生率及神經(jīng)干預(yù)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表1 兩組VLBWI一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between the two groups of

表2 兩組VLBWI 1歲內(nèi)并發(fā)癥及神經(jīng)干預(yù)情況的比較[n(%)]Table 2 Comparison of complications and neurological intervention status within 1 year of VLBWI between the two groups[n(%)]

2.3 兩組VLBWI不同年齡體格生長(zhǎng)的比較

早產(chǎn)兒配方組在糾正胎齡40周、糾正月齡1個(gè)月時(shí)體重、身長(zhǎng)均高于母乳強(qiáng)化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(糾正胎齡40周：t值分別為4.420、2.604；糾正月齡1月：t值分別為3.602、3.069，P<0.05)。兩組VLBWI糾正胎齡40周、糾正月齡1、3、6和12個(gè)月的WAZ、頭圍差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表3和圖1。

表3 兩組VLBWI不同年齡體格生長(zhǎng)指標(biāo)的比較Table 3 Comparison of physical growth indexes at different ages between the two groups of

項(xiàng)目糾正胎齡40周糾正月齡1月糾正月齡3月糾正月齡6月糾正月齡12月 母乳強(qiáng)化組2373±1582745±2493918±1475087±4139237±716 t4.4203.6020.5710.4481.623 P<0.001<0.0010.5690.6550.108身長(zhǎng)(cm) 早產(chǎn)兒配方組45.34±1.4248.51±1.6352.32±1.0758.83±1.1470.42±1.75 母乳強(qiáng)化組44.56±1.5947.58±1.3352.06±1.2958.57±1.3170.25±1.36 t2.6043.0691.1111.0680.531 P0.0110.0030.2690.2880.597WAZ 早產(chǎn)兒配方組-0.05±1.130.25±1.180.51±1.230.61±1.051.05±1.86 母乳強(qiáng)化組-0.13±1.760.19±1.420.52±1.190.61±1.141.04±0.75 t0.2790.2330.0410.0000.033 P0.7810.8170.9671.0000.974頭圍(cm) 早產(chǎn)兒配方組31.53±0.8933.40±0.4436.10±0.7140.50±0.7744.72±0.55 母乳強(qiáng)化組31.24±0.5233.25±0.7036.30±0.5740.23±1.0944.53±0.48 t1.9111.3261.5231.4671.816 P0.0590.1880.1310.1460.072

圖1 兩組VLBWI不同年齡的WAZ變化Fig.1 WAZ changes at different age between the two groups of VLBWI

2.4 兩組VLBWI不同年齡營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)的比較

早產(chǎn)兒配方組在糾正胎齡40周、糾正月齡1個(gè)月時(shí)的前白蛋白和尿素氮水平高于母乳強(qiáng)化組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(糾正胎齡40周：t值分別為4.897、2.170；糾正月齡1月：t值分別為4.605、2.000，P<0.05)。兩組VLBWI糾正胎齡40周、糾正月齡1、3、6和12個(gè)月的Hb、鈣、磷指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表4。

2.5 兩組VLBWI1歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育隨訪情況

母乳強(qiáng)化組VLBWI 1歲時(shí)神經(jīng)功能區(qū)精細(xì)動(dòng)作和語(yǔ)言發(fā)育商高于早產(chǎn)兒配方組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為2.236、2.393，P<0.05)；其余功能區(qū)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表5。

表4 兩組VLBWI不同年齡營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較Table 4 Comparison of nutritional indexes of different ages between the two groups of

指標(biāo)糾正胎齡40周糾正月齡1月糾正月齡3月糾正月齡6月糾正月齡12月 P0.8570.8270.6280.5200.181前白蛋白(mg/L) 早產(chǎn)兒配方組10.31±1.7814.25±2.1317.29±2.1118.07±2.1918.26±2.35 母乳強(qiáng)化組8.26±2.4512.34±1.9816.57±3.2218.06±1.8618.74±2.15 t4.8974.6051.3630.0241.055 P<0.001<0.0010.1760.9810.294鈣(mmol/L) 早產(chǎn)兒配方組2.15±0.112.25±0.172.21±0.282.19±0.212.39±0.15 母乳強(qiáng)化組2.17±0.232.23±0.402.23±0.292.2±0.322.41±0.24 t0.5830.3440.3880.3810.517 P0.5610.7310.6990.7040.606磷(mmol/L) 早產(chǎn)兒配方組2.10±0.482.13±0.342.11±0.212.18±0.262.11±0.21 母乳強(qiáng)化組2.09±0.372.12±0.192.13±0.312.19±0.242.14±0.19 t0.1140.1740.3880.1980.741 P0.9090.8620.6990.8430.460尿素氮(mmol/L) 早產(chǎn)兒配方組2.55±0.382.64±0.542.78±0.352.89±0.722.72±0.57 母乳強(qiáng)化組2.39±0.512.43±0.562.75±0.392.87±0.892.69±0.71 t2.1702.0000.4070.1250.237 P0.0320.0480.6850.9000.814

表5 兩組VLBWI 1歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育比較Table 5 Comparison of neurodevelopment between the two groups of VLBW at 1

3 討論

3.1 VLWBI營(yíng)養(yǎng)管理的重要性

出院時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育落后是目前大多數(shù)早產(chǎn)兒面臨的普遍性問(wèn)題，VLWBI更加突出。全球每年約有1 484萬(wàn)早產(chǎn)兒出生，其中約25%的早產(chǎn)兒為VLWBI[7]；若這類(lèi)早產(chǎn)兒沒(méi)有進(jìn)行合理喂養(yǎng)及營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化，將難以實(shí)現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，即通過(guò)超于同年齡正常嬰兒速度的加快生長(zhǎng)而逐漸恢復(fù)到正常嬰兒的生長(zhǎng)目標(biāo)。有研究報(bào)道，早產(chǎn)兒生后早期適宜的追趕生長(zhǎng)與兒童期和青春期的生長(zhǎng)發(fā)育、智力及學(xué)業(yè)成就等顯著相關(guān)[8]。

3.2 VLWBI出院后不同營(yíng)養(yǎng)策略的體格生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)素差異

生后第一年是早產(chǎn)兒追趕生長(zhǎng)的最佳時(shí)期，尤其是前6個(gè)月。本研究結(jié)果顯示，出院后早產(chǎn)兒配方喂養(yǎng)的VLWBI在糾正月齡1個(gè)月內(nèi)體重、身長(zhǎng)和前白蛋白、尿素氮水平顯著高于母乳強(qiáng)化組。董萍等人[9]研究也表明，早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)組出院早期體格增長(zhǎng)快于母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)組，尤其是在體脂的儲(chǔ)存方面。強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)生長(zhǎng)速度相對(duì)緩慢的原因可能與標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化的母乳中蛋白質(zhì)含量不足、無(wú)法滿足VLWBI的生長(zhǎng)需求有關(guān)。蛋白質(zhì)是早產(chǎn)兒生長(zhǎng)的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其攝入水平與早產(chǎn)兒生長(zhǎng)呈線性關(guān)系[9]。1 200～1 500g的嬰兒要達(dá)到宮內(nèi)生長(zhǎng)速度的腸內(nèi)蛋白質(zhì)需要量為3.6g/(kg·d)，且體重越小蛋白質(zhì)需求越大[10]。雖然早產(chǎn)兒母乳中蛋白質(zhì)含量相對(duì)較高且常規(guī)使用母乳強(qiáng)化劑，但是在生后最初幾個(gè)月仍會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)不足。本研究結(jié)果還顯示，兩種喂養(yǎng)方式在糾正月齡3個(gè)月后體重及身長(zhǎng)增長(zhǎng)未見(jiàn)明顯差異。李倩倩等人[11]研究報(bào)道，母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)與早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)的早產(chǎn)極低/超低出生體重兒在糾正月齡3、6個(gè)月時(shí)體格增長(zhǎng)未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與本研究結(jié)果較一致。

3.3 VLWBI出院后不同營(yíng)養(yǎng)策略的神經(jīng)發(fā)育差異

VLWBI不僅要強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)滿足體格追趕生長(zhǎng)的需求，還需要關(guān)注神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。VLBWI錯(cuò)過(guò)了胎兒大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，神經(jīng)細(xì)胞增殖相對(duì)減少，樹(shù)突分叉、突觸形成及皮質(zhì)增厚等中斷，導(dǎo)致髓鞘形成緩慢，從而影響神經(jīng)發(fā)育[12]。Chan等人[13]研究顯示，早產(chǎn)兒的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)及社會(huì)功能存在缺陷，但盡早接受早期干預(yù)的早產(chǎn)兒后期神經(jīng)心理發(fā)育接近足月兒。本研究結(jié)果亦提示，合理的個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)管理和早期干預(yù)可使VLWBI在1歲時(shí)除語(yǔ)言能區(qū)發(fā)育稍落后外，其它神經(jīng)能區(qū)發(fā)育接近正常。此外，本研究顯示母乳強(qiáng)化組VLWBI在1歲時(shí)精細(xì)動(dòng)作和語(yǔ)言能區(qū)評(píng)分高于早產(chǎn)兒配方組，這可能與母乳中含有某些尚未可知的對(duì)大腦發(fā)育有益的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有關(guān)，但母乳對(duì)VLWBI的長(zhǎng)期生長(zhǎng)趨勢(shì)和神經(jīng)發(fā)育益處還需進(jìn)一步研究探索。為了排除并發(fā)癥及早期神經(jīng)干預(yù)對(duì)神經(jīng)評(píng)估的影響，本研究比較了兩組VLWBI并發(fā)癥及早期神經(jīng)干預(yù)發(fā)生率，結(jié)果未見(jiàn)差異。

綜上所述，早產(chǎn)兒配方奶和母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)都能滿足VLWBI的早期體格生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)需求，但母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)策略不僅能滿足追趕生長(zhǎng)，而且有利于VLWBI的神經(jīng)發(fā)育，建議VLWBI出院后優(yōu)先選擇母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)，母乳不足或有禁忌癥時(shí)可再補(bǔ)充早產(chǎn)兒配方。