2021版《中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南》非小細胞肺癌診療更新專家解讀

邢力剛，馬曉林

2021版《中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南》(簡稱“2021版指南”)在2019版“指南”的基礎上做出了若干重要更新及調整[1]。該指南為規(guī)范中國肺癌的防治措施、提高醫(yī)務人員的診療水平、改善患者的預后提供了非常好的意見和建議。筆者結合新指南形成背景及亮點對“2021版指南”中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)診療部分更新進行解讀。

1 分子病理學檢測

基本原則：(1)所有含腺癌成分的NSCLC，除常規(guī)行表皮生長因子受體(EGFR)、堿性磷酸酶(ALK)、活性氧(ROS1)檢測(1B改為2A推薦證據)外，增加轉染重排(RET)檢測。ⅠB～Ⅲ期術后患者建議手術病理標本行EGFR檢測(2A類推薦證據)。組織有限和(或)不足以進行分子生物學檢測時,可利用血漿游離DNA檢測EGFR突變(1B改為1A類推薦證據)。(2)NSCLC檢測中擴展基因除BRAFV600E突變、間質上皮轉化因子(MET)擴增、人表皮生長因子受體2、鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)、RET等外，新增MET14外顯子跳躍突變。上述更新的原因是因為靶向RET和MET14外顯子跳躍突變的靶向藥物獲批進入臨床。腫瘤免疫治療患者的篩選方法，因僅用于探索性研究，目前尚不能應用于臨床實踐，去除了 “全基因組測序預測新抗原”。

解讀：隨著越來越多的新型靶向藥物取得成功，越來越多的分子檢測靶點納入臨床指南。目前肺癌已進入免疫治療時代，但是有效的療效預測指標還有待深入研究，即使是程序性死亡配體(PD-L1)檢測和腫瘤突變負荷(TMB)檢測，在不同腫瘤亞型、不同免疫治療藥物取得的結果差異也較大，仍需深入探索。

2 ⅠB～Ⅱ期NSCLC的治療

ⅠB～Ⅱ期NSCLC的治療較上一版變化不大，仍以根治性切除作為局部治療方式。ⅠA期患者術后定期隨訪，不推薦輔助化療。ⅠB期術后輔助治療需行多學科評估，含高危因素的患者均需考慮輔助化療。對于ⅡA～ⅡB期，化療是必須的，不建議行術后輔助放療(1類推薦證據)。

ADAURA研究[2]將奧希替尼對比安慰劑用于ⅠB～ⅢA期EGFR突變陽性NSCLC患者術后輔助治療，奧希替尼組的無病生存期(disease-free survival，DFS)明顯長于安慰劑組。基于此研究，新增ⅠB～Ⅱ期術后發(fā)現EGFR敏感基因突變的患者，可行奧希替尼輔助靶向治療(1類推薦證據)。ADAURA的更新指出[3]，對這些患者來講，無論之前是否有輔助化療，奧希替尼輔助治療都有一致的DFS獲益。

解讀：ⅠB～Ⅱ期NSCLC的治療也進入到精準治療的時代。在手術治療的基礎上，融入了更多的術后輔助治療措施，包括分子靶向治療、免疫治療等，讓早期的腫瘤患者從靶向治療中獲益，后續(xù)將有更多的靶向藥物和免疫藥物用于早期NSCLC的綜合治療，使其治療更加精準。

3 Ⅲ期NSCLC的治療

Ⅲ期NSCLC異質性明顯，大致分可切除和不可切除兩大類。可切除Ⅲ期NSCLC治療推薦無更新，以外科為主的多學科綜合治療(2A類推薦證據)。新輔助治療模式(化療、序貫放化療、同步放化療等)對生存的改善差異不明顯，仍待進一步研究，但均建議接受術后輔助治療(2B類推薦證據)。ⅢA期可手術的NSCLC術后推薦輔助含鉑雙藥化療。不常規(guī)推薦術后輔助放療，建議進行多學科會診，評估術后輔助放療對N2期患者的治療獲益與風險。基于ADAURA研究[2]，對ⅢA期可手術的NSCLC術后發(fā)現EGFR敏感基因突變的患者，可行奧希替尼輔助靶向治療(2A上升為1類推薦證據)。

不可切除Ⅲ期NSCLC指南推薦根治性同步放化療。以鉑類為主的同步化療方案由2A上升至1類推薦證據。若無法耐受同步放化療，序貫放化療優(yōu)于單純放療(2A類推薦證據) 誘導和鞏固化療。對同步放療、序貫放化療的最佳放療劑量仍不確定。同步放化療后鞏固化療未能進一步提高臨床療效，但對于潛在轉移風險大或同步期間化療未達到足量患者，可以考慮應用鞏固化療(2A類推薦證據)。根據PACIFIC研究[4]，即國際多中心、雙盲、隨機、對照、Ⅲ期，以鉑類為基礎的同步放化療(≥2個周期)后無進展的不可切除的、Ⅲ期NSCLC進行為期12個月的度伐利尤單抗與安慰劑研究。與安慰劑相比，度伐利尤單抗改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的DFS和總生存期(overall survival，OS)，且安全性可控。基于該研究，推薦同步放化療后應用度伐利尤單抗進行鞏固治療(1類推薦證據)。2022年PACIFIC更新的研究中[5]，其中位OS為47.5個月比29.1個月，5年OS率為42.9%比33.4%，PFS為33.1%比19.0%，再次驗證了度伐利尤單抗作為鞏固治療的效果。若不使用度伐利尤單抗進行鞏固治療，對于潛在轉移風險大或同步期間化療未達到足量患者，可考慮應用鞏固化療(2A類推薦證據)。

解讀：Ⅲ期NSCLC因其本身的異質性導致治療方式的多樣化，臨床工作中應結合患者的病情做出充分評估，多學科討論制定出適合患者的治療方案。度伐利尤單抗在PACIFIC研究的長期隨訪結果進一步明確了其療效。未來可能會有更多的免疫藥物或靶向治療方式加入到Ⅲ期NSCLC的治療中。

4 Ⅳ期NSCLC的治療

4.1 驅動基因陽性非鱗狀NSCLC的治療

4.1.1 EGFR陽性NSCLC的治療：“2021版指南”更新主要在二線治療。如果一線未使用EGFR-TKI，二線首選EGFR-TKI。緩慢進展型繼續(xù)原EGFR-TKI治療；局部進展型建議原EGFR-TKI治療+局部治療；快速進展型T790M陽性者，除繼續(xù)推薦奧希替尼(1類推薦證據)外，增加了阿美替尼、伏美替尼治療(2A類推薦證據)。阿美替尼基于Ⅱ期試驗APOLLO研究[6]，既往1/2代EGFR-TKI治療進展的T790M突變陽性局部晚期或轉移性NSCLC，應用阿美替尼治療，使用獨立中心審查進行有效性評估：ORR為68.9%，DCR為93.4%，mPFS為12.4個月。中樞神經系統(tǒng)(CNS)可評估病灶(23例)的CNS-ORR和CNS-DCR分別為60.9%和91.3%。L858R突變和19外顯子缺失患者的ORR分別為63.5%、72.2%。腦轉移患者的CNS mPFS為10.8個月。伏美替尼的結果基于一項單臂、開放的Ⅱb期研究(AST2818)[7]：伏美替尼在既往1/2代EGFR-TKI治療后進展的局部晚期或轉移性T790M突變陽性NSCLC、或原發(fā)性EGFR T790M突變的患者中的確切療效，ORR為74.1%、DCR為93.6%、PFS為9.6個月。

4.1.2 ALK融合基因陽性NSCLC的治療：一線治療推薦除阿來替尼、克唑替尼外，依據ASCEND-4試驗新增賽瑞替尼[8]。該試驗為一線應用賽瑞替尼對比鉑類為基礎的化療治療ⅢB/Ⅳ期ALK融合基因陽性的NSCLC的隨機、開放、Ⅲ期研究，該研究匯集了28個國家134個中心的結果，口服賽瑞替尼750 mg/d對比培美曲塞500 mg/m2聯合順鉑75 mg/m2或卡鉑AUC 5～6方案，21 d為1周期，共4周期，并應用培美曲塞維持直至進展，化療組出現疾病進展可交叉到賽瑞替尼組。該研究納入了腦轉移患者，并進行隨機分層。主要終點是盲化獨立中心評審委員會(BIRC)評估的PFS。研究結果：賽瑞替尼mPFS為16.6個月(95% CI 12.6～27.2)比化療組8.1個月 (5.8～11.1)，估計無進展生存期風險降低45%(HR=0.55，95%CI0.42～0.73，P<0.001)。在沒有腦轉移的患者(n=126，34%)中，塞瑞替尼組的mPFS為26.3個月，而化療組為8.3個月(HR=0.48，95%CI0.33～0.69)。BIRC評估的腦轉移患者(n=121，32%)的mPFS，賽瑞替尼組為10.7個月，而化療組為6.7個月(HR=0.70，95%CI0.44～1.12)。

二線治療的推薦，如果一線未使用ALK-TKI，二線首選ALK-TKI，也可使用含鉑雙藥化療。緩慢進展型，繼續(xù)口服克唑替尼；局部進展型建議繼續(xù)口服克唑替尼治療+局部治療；快速進展者除選擇阿來替尼或賽瑞替尼[9]或含鉑雙藥化療外，新增恩沙替尼(1類推薦證據)。恩沙替尼的依據來源于一項單臂多中心、Ⅱ期研究[10]，ALK陽性的晚期或轉移性NSCLC、治療線數不多于3線、克唑替尼治療后進展者，采用獨立審查委員會(IRC)評估，總體人群ORR為52%，顱內轉移ORR為70%，DCR為93%，顱內轉移DCR為98%。

4.1.3 RET融合陽性NSCLC的治療：在Ⅰ/Ⅱ期全球注冊臨床研究中[11]，評估了普拉替尼治療晚期RET變異實體瘤(包括RET融合陽性NSCLC)的療效和安全性。共入組233例RET融合陽性的NSCLC患者，包括既往含鉑藥物治療的NSCLC患者92例和未接受過治療的患者29例，其中有基線可評估病灶的分別為87例和27例。療效評估顯示，既往含鉑藥物治療的NSCLC患者ORR為61%。基于此研究，RET融合的Ⅳ期非鱗狀細胞癌NSCLC，鉑類化療進展后二線新增普拉替尼。

解讀：Ⅳ期驅動基因陽性非鱗狀NSCLC，因新靶點藥物的不斷涌現，使其治療更加個體化和綜合化。對于寡轉移和寡進展、緩慢進展和快速進展，分別給予不同的治療建議，選擇更加豐富，一方面突出了治療中觀察隨訪的重要性，另一方面也對臨床醫(yī)生對疾病的判讀和治療方案的制定提出了更高的要求。另外，局部治療如放療的作用日益重要，特別是與全身治療聯合使用療效更加突出，綜合化和全程化更加明顯。

4.2 驅動基因陰性非鱗NSCLC治療 一線治療推薦：PS評分0～1分的患者，除仍推薦培美曲塞+卡鉑或順鉑聯合帕博利珠單抗化療(1類推薦證據)或含鉑兩藥聯合化療外，新增培美曲塞+卡鉑+卡瑞利珠單抗(2A類推薦證據)或培美曲塞+卡鉑+信迪利單抗(2A類推薦證據)。前者依據CameL研究[12]，一項隨機、開放、多中心、Ⅲ期研究，卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞+卡鉑化療一線治療晚期非鱗NSCLC，mPFS達11.3個月，顯著優(yōu)于化療8.3個月。CameL研究更新的總生存顯示：卡瑞利珠單抗聯合化療總生存期達27.9個月，顯著延長患者生存達7.4個月。后者依據ORIENT-11研究[13]，一項隨機、雙盲、Ⅲ期對照臨床研究，評估信迪利單抗注射液或安慰劑聯合培美曲塞和鉑類用于晚期或復發(fā)性非鱗NSCLC一線治療有效性和安全性。其初步研究mPFS為8.9個月比5.0個月，6個月OS為89.6%比80.4%。截至 2021年1月，更新了研究結果[14]，信迪利單抗組隨訪22.9個月，其中位OS仍未達到，而對照組的中位OS為16.8個月，這表明信迪利單抗聯合化療組一線治療給患者帶來了更長的生存獲益。而且該研究還發(fā)現主要組織相容性復合體(MHC)Ⅱ類通路相關基因的高表達與患者更長的PFS或者OS顯著相關。依據該研究，新增信迪利單抗聯合培美曲塞作為同藥維持治療。

解讀：免疫治療聯合化療的優(yōu)勢日益明顯，為Ⅳ期驅動基因陰性非鱗NSCLC患者帶來了更長的生存獲益。新的免疫治療藥物特別是國產藥物進一步提高了治療可及性，讓更多的患者受益。未來可能會有更多的免疫藥物包括聯合治療模式加入到Ⅳ期驅動基因陰性非鱗NSCLC的治療中。

4.3 驅動基因陰性鱗狀細胞癌的治療 一線治療：PS評分0～1分的患者，除仍推薦含鉑雙藥聯合化療外，新增推薦紫杉醇聯合卡鉑聯合帕博利珠單抗(1類推薦證據)或紫杉醇聯合卡鉑聯合替雷利珠單抗。前者依據Keynote-407研究[15-16]，帕博利珠單抗聯合卡鉑聯合紫杉醇或白蛋白結合紫杉醇化療較安慰劑聯合化療組顯著延長未治療的轉移性鱗狀NSCLC患者的OS、PFS。后者依據另一項Ⅲ期臨床研究Rational-307[17]，該研究表明晚期未治療的鱗狀NSCLC患者在紫杉醇或白蛋白結合紫杉醇聯合卡鉑化療的基礎上加入替雷利珠單抗后，對照未聯合替雷利珠單抗者，獨立審查委員會(IRC)評估的PFS明顯延長，ORR較高，并且安全/耐受性可控，與PD-L1表達無關。同時，該研究也指出，一線化療4～6個周期達到疾病控制且PS評分好、化療耐受性好的患者可選擇維持治療，替雷利珠單抗也可作為后續(xù)同藥維持治療的藥物(1類推薦證據)。

解讀：晚期驅動基因陰性鱗狀細胞癌的治療不斷取得突破，免疫治療藥物聯合化療的一線治療和維持治療使更多的患者獲益，治療方式也有了更多的選擇。治療更加個體化和綜合化。期待更多的臨床研究和藥物研發(fā)為這類患者的治療進一步提高療效。

以上是對2021版《中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南》的部分更新的解讀，肺癌診治進展非常快，國內外高級別循證醫(yī)學證據不斷涌現，因此指南也在不斷更新。