腸道菌群與性激素影響高尿酸血癥發生發展的研究進展

程靜茹，陶俊綜述 李艷審校

高尿酸血癥(hyperuricemia ,HUA)是由于體內尿酸生成增加和/或排泄減少所導致[1]。持續的高尿酸水平不僅是引發痛風的基礎，而且與高血壓、高血糖、高血脂、動脈粥樣硬化、肥胖等發生密切相關[2]。男性高尿酸血癥患病率高于女性，絕經后女性患病率明顯增加，提示性激素與高尿酸血癥的發病密切相關[3]。文獻報道分枝桿菌屬等細菌表達17β-脫氫酶，可分解睪酮為雄烯二酮，表明腸道菌群可影響性激素合成代謝[4]。近年來有文獻報道，尿酸水平與睪酮水平、雌二醇水平呈負相關[5-6]。本文主要探討腸道菌群與性激素的相互作用及對高尿酸血癥發生發展的影響。

1 腸道菌群與高尿酸血癥

1.1 腸道菌群特征與性別差異 腸道微生物群落由人體腸道內存在的約 1×1014CFU的微生物群落組成，其中包括細菌、真菌、原生動物、病毒和古細菌等[7]。新生兒腸道菌群在出生后迅速定植，由出生早期的兼性和耐氧微生物占主導的腸道生態向由厭氧菌占主導的復雜微生態過渡。隨著時間的推移，新生兒腸道菌群變得更加復雜，通常在2.5～3歲，形成與成人相似的穩定的腸道微生物群結構[8]。健康成年人腸道以擬桿菌、硬壁桿菌為主;65歲以后主要定植變形桿菌、擬桿菌、產堿桿菌等[9]。動物研究清楚地表明腸道微生物群的組成存在性別差異[10]。Org等[11]分析 89 種不同近交小鼠品系的腸道微生物群時發現，在每個品系內的性別之間腸道微生物組成和多樣性存在明顯差異。在整個隊列中，雄性小鼠腸道中放線菌門和厚壁菌門數量比雌性小鼠更多。研究報道，人類腸道菌群存在女性α-多樣性高于男性的現象，特別是在青中年時期[12]。在青春期之前，腸道菌群的組成并未表現出明顯的性別差異，這種明顯的兩性差異出現在性成熟時[13]。

1.2 腸道菌群調節機體代謝的作用方式 與人體共生的腸道微生物種類豐富、數量龐大, 它們對人體的健康至關重要。腸道菌群與宿主相互作用發揮多種功能，如調控營養代謝、調節腸道黏膜屏障、防御病原體入侵等[14]。研究發現，腸道微生物可以通過多種途徑對機體產生影響。腸道菌群產生的由膽汁酸、短鏈脂肪酸、氨、酚類、內毒素等組成的生物活性代謝物是微生物與宿主交流的媒介，對于維持宿主生理功能至關重要。腸道微生物通過信號傳遞與遠處器官交流以保持與腸道黏膜免疫系統的穩態關系。這些信號分子通過腸道上皮傳輸。脂多糖 (LPS)、肽聚糖、鞭毛蛋白或其他結構成分等微生物相關分子模式 (MAMP)可被模式識別受體 (PRR) 識別，對上皮屏障功能產生影響[15]。而源自飲食或失調菌群的異常腸道信號可轉換為局部免疫反應導致屏障破壞。這種屏障破壞可能會導致全身慢性炎性反應和終末器官功能障礙，從而導致代謝疾病[16]。

因此，腸道菌群的平衡是維持宿主健康的基石。腸道穩態失衡與代謝、免疫等系統疾病的發展密切相關[17]。

1.3 高尿酸血癥患者腸道菌群的差異 近年來，越來越多的研究和臨床觀察表明，腸道菌群數量與組成的改變會直接或間接影響高尿酸血癥的發生與發展。研究表明，痛風和高尿酸血癥患者糞便微生物群組成與正常人存在差異。在痛風患者中，一些優勢菌如擬桿菌、溶木聚糖擬桿菌等優勢菌群被富集，而普拉梭菌和假小鏈雙歧桿菌等菌屬豐度降低[18]。在大鼠高尿酸模型中觀察到，擬桿菌屬、副擬桿菌屬、孿生球菌屬、乳球菌屬等菌屬豐度增加，而羅氏菌屬、柯林斯菌屬、普雷沃菌屬等菌屬豐度減少[19]。任科雨等[20]通過對30例高尿酸血癥患者糞便腸道菌群分析發現，與健康人相比，高尿酸血癥患者存在菌群失調現象，表現為總需氧菌、擬桿菌、大腸桿菌的數目增多，雙歧桿菌及乳酸桿菌的數目減少。同時發現腸道菌群處理尿酸的能力與雙歧桿菌及乳酸桿菌含量呈正相關，而與其他菌屬無關。

1.4 腸道菌群對高尿酸血癥的影響

1.4.1 腸道菌群參與嘌呤和尿酸的分解代謝：腸道微生物群可在緩解高尿酸血癥發展過程中發揮重要作用，其作用方式可通過促進嘌呤和尿酸的分解并減少腸道中嘌呤和尿酸的吸收。Guo等[18]通過對腸道菌群及代謝物研究發現，痛風患者腸道內菌群種類與數量的改變及短鏈脂肪酸丁酸的含量下降與腸道內黃嘌呤脫氫酶、尿酸酶、尿囊素酶水平變化存在密切關聯。人體腸道中常見的具有合成尿酸代謝酶(尿酸酶、尿囊素酶和尿囊酸酶)能力的菌屬包括乳酸桿菌和假單胞菌等，其可將尿酸降解為5-羥基異尿酸、尿囊素、尿囊酸，并最終降解為尿素[21]。

1.4.2 腸道菌群參與調節尿酸排泄：腸道微生物代謝產物可通過調節腸上皮細胞的增殖、改善嘌呤代謝紊亂，促進尿酸排出。腸上皮細胞中存在三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G2(ABCG2)、尿酸鹽轉運子可溶性載體蛋白2家族成員9(SLC2A9)及同蛋白家族SLC16A9、SLC17A4等多種尿酸鹽轉運子，可幫助尿酸在腸道中排泄。腸道菌群的代謝物中，醋酸鹽、琥珀酸鹽和葡萄糖參與能量代謝，可為腸上皮細胞提供能量，促進尿酸排泄，從而緩解高尿酸血癥[22]。

1.4.3 高尿酸血癥腸道慢性炎性反應：慢性炎性反應是高尿酸血癥的典型病理特征[23]。動物實驗結果表明，在腸道中添加外源性尿酸可促進腸道炎性反應，尿酸結晶可以激活NLRP3炎性小體產生促炎作用[24]。研究表明，當革蘭陰性細菌的細胞壁組分LPS大量進入血液時，誘導慢性全身性炎性反應，通常伴隨著黃嘌呤氧化酶XO(嘌呤氧化代謝中的一種重要酶)活性的上調，增加高尿酸血癥的風險[25]。此外，LPS也可通過對腎功能產生負面影響，從而在高尿酸血癥的發生中發揮作用[26]。

1.4.4 益生菌參與調節高尿酸血癥：益生菌因其在調節腸道菌群方面的有益作用，在治療高尿酸血癥中的作用也受到了關注。Wu等[27]發現從發酵食物“漿水”中分離得到的發酵乳桿菌JL-3可通過降解腸道中的尿酸，改善排便和調節腸道菌群，從而降低體內尿酸水平。在高果糖誘導的高尿酸血癥模型中，短乳桿菌DM9218可以通過降解腸道中嘌呤代謝的中間產物肌苷降低血清尿酸和肝臟黃嘌呤脫氫酶活性[28]。

腸道菌群及其代謝產物與尿酸的代謝關系近年來受到廣泛關注，基于目前研究，可以認為腸道菌群及其代謝產物是高尿酸血癥發生發展中的重要環節，為從腸道菌群角度防治高尿酸血癥提供了新的思路和方法，但由于腸道菌群數量種類龐雜且容易受到各種環境因素影響，臨床研究還處于基礎階段，腸道菌群影響高尿酸血癥發生發展的具體作用機制在分子水平上尚未闡明。

2 性激素與高尿酸血癥

2.1 性激素與高尿酸血癥的關系 高尿酸血癥的患病率呈現明顯的性別差異，薈萃分析表明，20～30歲的男性高尿酸血癥患病率(21.5%)是女性(8.9%)的2倍，并且女性患病率從50歲左右開始急劇上升[29]，提示性激素可能參與尿酸水平的調節。Han等[30]分析2011—2016年美國7 796例成年男性血清尿酸與睪酮相關性研究結果表明，男性血清尿酸水平可能與血清睪酮呈負相關，排除異常值或極值的參與者后，這種負相關仍然顯著。Park等[31]關于雄激素剝奪療法 (ADT) 對血清尿酸鹽水平影響的研究結果提示，在接受雄激素剝奪療法治療的男性中，血清尿酸水平顯著降低，此項研究可為男性性激素對調節尿酸鹽穩態的生理作用提供證據。流行病學研究顯示，女性高尿酸血癥通常發生于絕經期之后[32]。Ioannou等[33]研究證實了性別和血清尿酸水平之間存在具有統計學意義的線性交互作用，激素替代療法(HRT)與血清尿酸之間存在顯著的相互作用，在絕經后婦女中使用激素替代療法可改善血清高尿酸水平。在研究不同性別年齡段高尿酸血癥患病率的分析中發現，尿酸與雌激素之間存在一定的負相關，在絕經期后由于雌激素水平的下降可導致血清尿酸水平快速上升, 使得絕經期后女性的高尿酸血癥患病率大大增加[32]。

2.2 性激素參與高尿酸血癥發生發展的可能機制

2.2.1 雄激素對高尿酸血癥的可能作用機制：睪酮作為主要的雄激素，不僅可以維持男性性功能和副性特征，而且還可以刺激組織攝取氨基酸，促進核酸與蛋白質的合成，增強免疫功能。國外報道肥胖男性內臟脂肪與游離睪酮及總睪酮呈負相關，睪酮的降低與肥胖及腹型肥胖的發生關系密切。Tsushima等[34]研究結果表明，脂肪組織中的嘌呤分解代謝可在肥胖中得到增強，導致尿酸水平增加。此外，睪酮水平可影響RNA與蛋白質的合成。血清低睪酮水平, 可能影響RNA與蛋白質的合成速度與數量, 使氨基酸的分解加快, 增加內源性嘌呤水平，從而導致尿酸水平增加[35]。

另一方面，血清高尿酸水平可通過線粒體氧化應激和抑制AMP活化蛋白激酶導致代謝綜合征[36]。高尿酸血癥可介導內皮功能障礙、一氧化氮生物利用度降低導致胰島素釋放減少和胰島素抵抗[37]。代謝綜合征和胰島素抵抗已被研究證明與睪酮向雌二醇的轉化增加及Leydig細胞產生的睪酮減少有關[38]。此外。胰島素抵抗會增加肝臟中脂肪的合成，導致嘌呤代謝紊亂，從而導致尿酸水平升高；尿酸水平過高超過溶解度析出尿酸鹽晶體，可在睪丸組織中沉積引起氧化損傷，直接影響睪酮的分泌[39]。

2.2.2 雌激素對高尿酸血癥的可能作用機制：雌激素是機體的重要調控因素，除生殖系統外，在脂肪間葉細胞、心血管平滑肌細胞及內皮細胞等組織中均有產生和分布。既往關于雌激素與尿酸代謝相關性的研究較少，近年來有研究發現，雌激素可通過調節腎臟尿酸鹽分泌蛋白的表達，調控血清尿酸水平。

人尿酸鹽轉運子 (human urate transporter, hUAT)是近年來發現的與尿酸排泄有關的管道蛋白，可調節腎尿酸分泌。盧彥敏等[40]的研究表明，雌激素可直接調節 hUAT 基因的表達, 雌激素水平越高, hUAT mRNA水平越高。說明雌激素通過上調hUAT基因的表達促進腎臟尿酸排泄, 從而降低血清尿酸水平維持機體尿酸水平穩定。ABCG2是一種ATP結合轉運蛋白，與尿酸排泄和轉運有關。趙凱霞等[41]通過分析男性痛風患者與健康人群血清雌二醇及細胞學實驗證明，血清雌二醇水平與尿酸水平存在明顯的負相關。通過激活PI3K/Akt通路雌二醇可發揮上調人腎小管上皮細胞ABCG2表達的作用，增加腎臟尿酸排出,降低血清尿酸水平。

目前,性激素對高尿酸血癥的影響機制尚未完全清楚,還有待進一步探討。

3 腸道菌群與性激素

3.1 腸道微生物及代謝產物可調節血清性激素水平 Markle等[42]和Yurkovetskiy等[43]發現血清性激素水平在無菌小鼠和SPF級小鼠間存在差異,而且絲狀細菌的定植會增加血清睪酮水平。關于腸道菌群調節性激素的作用機制,目前尚未明確。一些研究人員建議將微生物群視作內分泌器官，因為腸道微生物可以修飾膽汁酸和性類固醇激素等宿主衍生物分子，腸道菌群可編碼多種性類固醇代謝酶調節性激素水平[44-45]。一些腸道微生物通過分泌β-葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidases)和β-葡萄糖苷酶(β-glucosidases)，將雌激素解偶聯為其活性形式參與雌激素代謝[46]。共生菌中C.testosteroni參與雄激素代謝是通過兼具有3β-HSD及17β-HSD活性的3α-HSD發揮作用[47]。Devendran等[48]的研究發現，Clostridium scindens、Butyricicoccus desmolans、Clostridium cadaveris及Propionimicrobium lymphophilum有類固醇脫氫酶活性，可將糖皮質激素轉化為高活性的雄激素11β-羥基雄烯二酮。這些研究都為腸道菌群調節性激素的作用機制提供了依據。

3.2 性激素可影響腸道菌群平衡 性激素影響腸道菌群的構成并可直接或間接地改變細菌生理和獨立基因表達。在動物實驗中，使用切除性腺和激素替代療法治療小鼠，可觀察到由性激素介導的腸道微生物群的明顯差異[11]。實驗研究以革蘭陰性致病菌銅綠假單胞菌為例，證明性激素可激活產生胞外多糖海藻酸鹽，并增加膜泡的產生。此項研究表明，性類固醇激素與細菌蛋白質結合調節細菌生理功能[49]?？赏茰y性激素可與腸道共生菌和病原體相互作用。

研究證實,腸道菌群的差異可受宿主性激素的調節,而菌群的變化又會導致代謝水平的改變[50-51]。高尿酸血癥的發病機制尚在研究，越來越多的證據表明，腸道菌群和性激素相互作用影響可在高尿酸血癥的發病中發揮重要調控能力?？傊?，機體性激素和腸道菌群可通過相互作用在炎性反應、免疫防御等途徑中發揮對高尿酸血癥的影響作用。

4 小結與展望

將腸道菌群和性激素作為疾病防治靶標的研究近年來得到廣泛關注，而與高尿酸血癥的相關性研究和具體分子機制等方面還待探索。還需進一步的機制研究來明確腸道菌群和性激素在不同生理過程、病理狀態參與高尿酸血癥的發生發展過程；探索腸道菌群、性激素與疾病的關系，有望為鑒別診斷、病情評估、個性化治療提供理論依據。