主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性彌散性血管內(nèi)凝血的研究進(jìn)展

鄧秀瓊 綜述，宋 菲 審校

(重慶市中醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400011)

彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)是一種繼發(fā)于消耗性凝血功能障礙引起的以出血傾向、高凝狀態(tài)及多器官功能衰竭為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。該病多見于重癥感染、惡性腫瘤、創(chuàng)傷、妊娠及分娩并發(fā)癥等疾病。急性DIC起病急、病程短、患者預(yù)后差、病死率高。而慢性DIC因體內(nèi)持續(xù)、低度的血管內(nèi)凝血機(jī)制啟動(dòng)，機(jī)體調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮代償作用，臨床癥狀較輕微，起病隱匿，病程可長達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年，主要表現(xiàn)為凝血檢查指標(biāo)的異常，如纖維蛋白原(Fg)及血小板計(jì)數(shù)(Plt)輕度下降，活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間輕度延長，D-二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物常升高。慢性DIC是主動(dòng)脈瘤的一種少見并發(fā)癥。動(dòng)脈瘤面積較大、壁間動(dòng)脈瘤擴(kuò)張、主動(dòng)脈夾層分離等是慢性DIC的誘發(fā)因素。現(xiàn)將慢性DIC與主動(dòng)脈瘤的關(guān)系、慢性DIC病理機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療原則綜述如下。

1 慢性DIC與主動(dòng)脈瘤的關(guān)系

1967年FINE等首次提出慢性DIC的概念[1]。此后相繼有多篇關(guān)于主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC的文獻(xiàn)報(bào)道。主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC多發(fā)生于主動(dòng)脈瘤圍手術(shù)期，且以腹主動(dòng)脈瘤發(fā)生率最高。MULCARE等[2]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究選取32例接受腹主動(dòng)脈瘤手術(shù)患者，術(shù)后40%～80%的患者凝血指標(biāo)出現(xiàn)DIC樣改變，但只有1例患者出現(xiàn)慢性DIC的臨床表現(xiàn)且需要使用肝素治療。CHAUVET等[3]也報(bào)道了腹主動(dòng)脈瘤患者術(shù)前出現(xiàn)DIC的表現(xiàn)。此外還有極少數(shù)主動(dòng)脈瘤患者以慢性DIC為主要臨床表現(xiàn)。ABOULAFIA等[4]回顧性分析了67例無癥狀主動(dòng)脈脈瘤手術(shù)患者的臨床資料，結(jié)果顯示，僅2例患者發(fā)生了慢性DIC。國內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)235例主動(dòng)脈瘤患者的回顧性研究結(jié)果顯示，慢性DIC發(fā)病率高達(dá)22.1%，其中9例患者出現(xiàn)了典型DIC的臨床表現(xiàn)，其病死率高達(dá)22.2%；經(jīng)亞組分析提示，主動(dòng)脈瘤附壁血栓、夾層動(dòng)脈瘤、家族性主動(dòng)脈瘤及糖尿病患者DIC發(fā)病率顯著升高；多元回歸分析表明，女性、附壁血栓、支架手術(shù)及糖尿病是慢性DIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。

2 主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC的病理機(jī)制

目前，主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC的病理機(jī)制尚未完全明確。有研究表明，可能為動(dòng)脈內(nèi)皮剝脫裸露、內(nèi)皮細(xì)胞膜釋放出組織因子，進(jìn)而啟動(dòng)外源性凝血途徑；同時(shí)，消耗了機(jī)體內(nèi)反饋抑制因子，導(dǎo)致微血管內(nèi)大量微血栓形成，并出現(xiàn)出血傾向。同時(shí)，血漿纖維蛋白溶酶原激活抑制因子Ⅰ水平升高，導(dǎo)致纖維蛋白在血管內(nèi)沉積，促進(jìn)微循環(huán)血栓形成。大量血栓形成可導(dǎo)致機(jī)體繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。此外，圍手術(shù)期休克、低體溫、輸血、術(shù)中內(nèi)皮損傷、長時(shí)間組織缺血、全身感染、臟器功能衰竭也可誘發(fā)DIC[6]。

3 主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)

SIEBERT等[7]提出,主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC的診斷要符合以下4條標(biāo)準(zhǔn):(1)有慢性出血的臨床表現(xiàn)；(2)有消耗性凝血的證據(jù)；(3)異常的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在主動(dòng)脈瘤手術(shù)治療后可恢復(fù)正常；(4)手術(shù)治療后至少3個(gè)月內(nèi)凝血指標(biāo)維持在正常范圍。對(duì)無法行動(dòng)脈瘤手術(shù)患者如符合前面2條同時(shí)排除其他疾病經(jīng)抗凝治療確切有效也可診斷[8]。

4 主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC的治療措施

目前，主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC治療措施沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)一的指南。手術(shù)治療可糾正原發(fā)疾病，是治療的基礎(chǔ)，其次糾正凝血功能異常、降低出血風(fēng)險(xiǎn)也是治療的關(guān)鍵。

4.1手術(shù)治療 手術(shù)治療可去除病因，被認(rèn)為是主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC最有效的治療手段[9]。但外科手術(shù)創(chuàng)傷大，出血風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)前有明顯出血傾向者需首先糾正異常的凝血功能，使Plt、凝血酶原時(shí)間、部分活化凝血酶原時(shí)間、Fg維持在安全水平，盡可能降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。隨著介入技術(shù)飛速發(fā)展，有文獻(xiàn)報(bào)道主動(dòng)脈瘤血管內(nèi)支架植入術(shù)安全、有效[10]。此外，MENDES等[11]使用封堵器栓塞夾層動(dòng)脈瘤假腔治療慢性DIC的也是有效的。血管內(nèi)介入術(shù)安全、有效，而且具有創(chuàng)傷小、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢，已成為目前主流的手術(shù)治療方式。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，血管內(nèi)介入治療對(duì)改善患者長期病死率、不良事件發(fā)生率均無明顯獲益[12]。

4.2抗凝藥物治療 抗凝藥物治療的目的是阻止凝血過度活化、重新建立凝血與抗凝的動(dòng)態(tài)平衡，從而阻斷DIC的病理過程。抗凝治療應(yīng)在積極治療原發(fā)疾病基礎(chǔ)上與血液替代治療同步進(jìn)行。對(duì)無法手術(shù)患者可作為首選治療方案。目前，已證實(shí)多種抗凝藥物可用于治療主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC。

4.2.1肝素及低分子肝素 肝素抗凝機(jī)制是通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，增強(qiáng)后者對(duì)Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的抑制，低分子肝素則是直接抑制Ⅹa的活性，對(duì)主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC發(fā)揮治療作用。雖然目前尚無大規(guī)模臨床對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)肝素抗凝治療的確切療效，但國內(nèi)外已有較多成功的個(gè)案報(bào)道，并且適用于門診患者家庭自行注射治療，長期使用未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生[13]。一般使用普通肝素靜脈或皮下注射，每6小時(shí)用量不超過 2 500 U，24 h一般不超過12 500 U；低分子量肝素皮下注射劑量為每天3 000～5 000 U，并且可根據(jù)病情長期使用。使用普通肝素需監(jiān)測活化部分凝血活酶時(shí)間延長為正常值的1.5～2倍；低分子肝素則無需監(jiān)測凝血指標(biāo)。TOGAMI等[14]報(bào)道了2例患者經(jīng)肝素鈣皮下注射治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性嚴(yán)重皮下出血，調(diào)整為移動(dòng)輸液泵持續(xù)泵入肝素治療后皮下出血好轉(zhuǎn)，凝血功能改善，并且可提高患者長期治療的依從性及生活質(zhì)量。

4.2.2直接凝血酶抑制劑 國外也有不少個(gè)案報(bào)道證實(shí)，直接凝血酶抑制劑可有效用于主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC的治療[10]。KADOHIRA等[15]報(bào)道了1例主動(dòng)脈瘤合并肺癌患者因心房顫動(dòng)長期口服華法林治療，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值維持在2.0～3.0，仍出現(xiàn)了DIC的臨床表現(xiàn)，隨后轉(zhuǎn)換為口服利伐沙班10 mg，每天1次，治療后患者Plt及凝血功能均得到恢復(fù)。UEMURA等[16]報(bào)道，依度沙班對(duì)主動(dòng)脈瘤相關(guān)的DIC治療有效。JANJETOVIC等[17]也報(bào)道了阿派沙班對(duì)DIC的治療是安全、有效的。但目前有文獻(xiàn)報(bào)道華法林對(duì)慢性DIC的治療是無效的[18]，可能與華法林主要抑制維生素K參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟合成，而對(duì)已合成及活化的凝血因子無作用有關(guān)。

4.2.3可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白-23(ART-23) ART-23通過與凝血酶結(jié)合，可降低凝血酶的凝血活性及加強(qiáng)蛋白C的活性而發(fā)揮抗凝作用。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道了ART-23在主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC中的應(yīng)用。LYAMA等[19]指出,ART-23通過連續(xù)6 d給藥可改善主動(dòng)脈夾層相關(guān)性慢性DIC患者的凝血功能，并可通過每周1次的門診長期維持治療。ART-23為有高出血風(fēng)險(xiǎn)而傳統(tǒng)抗凝治療效果不佳的慢性DIC患者提供了一種新的治療方式。

4.3抗纖溶藥物 抗纖溶藥物種類較多，其中非肽類絲氨酸蛋白酶抑制劑如甲磺酸卡莫司他、甲磺酸奈莫司他不僅可抑制纖溶酶及凝血酶活性，還可發(fā)揮抗血小板聚集作用，對(duì)主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC患者具有較好的治療作用。YONEDA等[20]報(bào)道了1例胸腹主動(dòng)脈瘤繼發(fā)慢性DIC患者在院期間經(jīng)肝素及蛋白酶抑制劑治療后DIC糾正，隨后調(diào)整為甲磺酸卡莫司他口服治療，得到了較好的療效。且該藥物為口服制劑，可用于大多數(shù)門診患者，不僅可縮短住院時(shí)間，還大大提高了患者的生活質(zhì)量及治療依從性。隨后FUKUDA等[21]研究也證實(shí)了甲磺酸卡莫司他口服制劑用于長期門診隨訪的主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC的治療是有效的。YAMAMOTO等[22]指出，甲磺酸奈莫司他也可有效控制主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC。此外，應(yīng)用氨甲環(huán)酸治療慢性DIC也有成功的文獻(xiàn)報(bào)道，如GATATE等[23]報(bào)道了1例主動(dòng)脈夾層相關(guān)性慢性DIC患者予以氨甲環(huán)酸1 500 mg(每天1次)口服治療，不僅改善了患者各項(xiàng)凝血指標(biāo)，降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，還持續(xù)3年治療未觀察到不良反應(yīng)的發(fā)生。但也有學(xué)者認(rèn)為，抗纖溶治療會(huì)阻斷DIC的代償機(jī)制，影響組織灌注，容易發(fā)生器官功能損害，抗纖溶藥物可能更適用于伴纖溶亢進(jìn)及嚴(yán)重出血傾向患者[24]。

4.4血液替代治療 血液替代治療的目的是降低出血風(fēng)險(xiǎn)及控制活動(dòng)性出血。適用于經(jīng)積極病因治療及抗凝治療后Plt仍明顯下降或凝血因子減少伴出血傾向的患者。可選擇新鮮冷凍血漿、冷沉淀、Fg等。當(dāng)Plt<20×109L-1或有活動(dòng)性出血且Plt<50×109L-1時(shí)可考慮輸注血小板懸液。DIC合并嚴(yán)重肝病時(shí)還可輸注FⅧ及凝血酶原復(fù)合物[25]。但也有學(xué)者認(rèn)為，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮血液替代治療，因過度的血液替代治療可能誘發(fā)惡性的凝血激活及消耗[8]。

4.5其他 活性蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、組織因子-凝血因子Ⅶa復(fù)合因子抑制劑均處在臨床試驗(yàn)階段。待臨床試驗(yàn)結(jié)果公布將為主動(dòng)脈瘤相關(guān)性慢性DIC患者提供更多的治療選擇。

綜上所述，慢性DIC是主動(dòng)脈瘤的少見并發(fā)癥。女性、附壁血栓、支架手術(shù)及糖尿病是慢性DIC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。手術(shù)干預(yù)被認(rèn)為是治療慢性DIC最有效的方式，隨著血管內(nèi)介入技術(shù)的迅猛發(fā)展，且具有安全、有效、創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢已成為主流治療方式。而對(duì)無法手術(shù)的患者給予抗凝、抗纖溶及血液替代治療也是有效的。