四逆散抗抑郁機制研究進展

黃麗蓉，何乾超，龐東林，鄧 惠，莫窮澤

(廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023)

抑郁癥是慢性心理疾病中較為常見的一種，患者主要表現(xiàn)為心境低落、行動能力下降、愉快感下降、思維緩慢等癥狀。每年抑郁癥的患病率為3.6%，終生患病率為6.8%[1]。具有較高的發(fā)病率和復發(fā)率，但臨床診斷率和治愈率較低是目前抑郁癥的特點[2]。目前抑郁癥的發(fā)病機制尚無明確定論，可能與免疫炎癥、神經營養(yǎng)因子、神經遞質、神經元突觸的可塑性相關[3-5]。中醫(yī)學認為“郁病”可涵蓋現(xiàn)代醫(yī)學的抑郁癥，中醫(yī)治療郁病具有悠久歷史和豐富經驗。漢代張仲景所著《傷寒論》首次記載了四逆散，該方是治療郁病肝郁脾虛型的經典方。

1 抑郁癥中醫(yī)研究

中醫(yī)認為，現(xiàn)代醫(yī)學的抑郁癥歸屬于中醫(yī)“郁證”“臟躁”“不寐”等情志病領域，情志類疾病的證型主要有肝郁氣滯、氣郁化火、心脾兩虛、肝郁脾虛、痰氣郁結和痰熱郁結等。中醫(yī)學認為肝的疏泄功能失常是郁病的病因，加之情志失暢，會進一步致使氣機升降失調、肝的疏泄功能失調、脾失運化、心失所養(yǎng)及氣血陰陽失調。肝屬木，主疏泄，調暢氣機，病位在肝是郁病比較認可的說法。脾屬土，為人體后天之本，主化生氣血，按照五行相生相克規(guī)律，肝氣可橫逆犯脾，脾的運化功能失常，可致氣血生化無源，則會出現(xiàn)氣血陰陽失調[6]。研究表明，郁病較為常見的證型是肝郁脾虛型，屬慢性應激性疾病。肝氣的長期郁滯會導致脾胃運化功能失調，所以郁病患者大多會伴有胃脘部脹悶不適、打嗝、噯氣、大便不爽等癥狀。漢代張仲景所著《傷寒論》初次記載了四逆散，該方含有柴胡、芍藥、枳實、甘草4味中藥，具有透邪解郁、疏肝理脾的作用，是醫(yī)治郁病肝郁脾虛型的經典方。方中柴胡為君，具有疏肝解郁的功效；芍藥為臣，具有養(yǎng)血斂陰及柔肝止痛的功效，兩藥相配具有疏肝理氣、解郁并養(yǎng)陰的功效。枳實具有理氣解郁的功效，諸藥相配，升降結合，以增強該方疏暢氣機的功效；甘草調和諸藥，補脾益中。現(xiàn)代藥理學研究表明，四逆散的抗抑郁作用主要與調節(jié)5-HT含量、降低炎癥免疫反應、上調神經營養(yǎng)因子等相關[7]。

2 抑郁癥機制研究

2.1 神經遞質學說

神經遞質學說又稱單胺學說，是抑郁癥機制研究中較早提出的一種學說，一直被人們認為是詮釋抑郁癥發(fā)病機制的關鍵學說。神經遞質學說認為，腦內的神經遞質，如5-HT、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)等參與了抑郁癥發(fā)生發(fā)展的整個過程。如神經遞質參與調節(jié)機體多種學習、記憶等多種生理活動，可以有效調節(jié)機體多種學習及行為。當機體受到應激反應時，可使得機體大腦內5-HT、DA、NE等神經遞質濃度發(fā)生改變，從而阻斷機體神經傳導并出現(xiàn)各系統(tǒng)功能紊亂，產生抑郁樣行為。現(xiàn)在臨床上使用頻率較高的抗抑郁藥物，如選擇性5-HT再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等均是在該學說的基礎上生產出來的，該類抗抑郁藥物主要是通過抑制神經細胞對突觸間隙神經遞質的攝取進而使突觸間隙中5-HT和NE的濃度及活性得到增加而發(fā)揮抗抑郁作用。現(xiàn)已有很多實驗研究證實了抑郁癥患者經治療后中樞內神經遞質濃度升高。

2.2 神經可塑性學說

神經可塑性學說源自于抑郁癥發(fā)病過程中海馬等大腦結構組織發(fā)生的損傷，具體表現(xiàn)為海馬神經元形態(tài)、突觸狀態(tài)及增殖能力的改變。樹突的生長和軸突的延伸以及突觸的再生等出現(xiàn)問題是由于抑郁癥的發(fā)生而導致[8]。結構和功能的可塑性包含在神經的可塑性中，結構的可塑性為基礎，所以結構可塑性出現(xiàn)問題會進一步導致功能可塑性出現(xiàn)問題[9]。實驗研究發(fā)現(xiàn)慢性不可預知性溫和刺激(CUMS)所造模形成的抑郁模型大鼠，其海馬樹突棘會出現(xiàn)一定程度的減少，使CA3-CA1之間的突觸基礎減弱，導致大鼠出現(xiàn)抑郁樣形態(tài)[10]。結構為功能的基礎，所以功能是由結構所決定的，結構的改變會引起功能相應改變，而這個過程需要時間，這與抑郁癥的發(fā)病時間特點類似。目前已經有很多實驗研究證實了神經可塑性學說，該學說又可以闡釋抑郁癥患者經治療后效果不能很快顯現(xiàn)的問題。

2.3 神經營養(yǎng)因子學說

神經營養(yǎng)因子學說是在神經可塑性學說的基礎上提出的，該學說認為，抑郁癥的發(fā)生發(fā)展是由于BDNF表達水平下降后，神經元失去營養(yǎng)從而出現(xiàn)萎縮，使神經可塑性降低，腦功能失調[11]。BDNF對神經元的形態(tài)結構和功能活動起著重要的調節(jié)作用，可能與其在海馬中分布廣泛相關，因其具有調控神經元的生長發(fā)育、分化和修復保護的作用等。BDNF具有促進神經元的分化與增殖的功能。環(huán)磷腺苷反應元件結合蛋白(CREB)在神經系統(tǒng)應激損傷后能夠提供神經保護信號，經一系列激活反應后，BDNF發(fā)揮對神經元的修復與再生功能，從而起到抗抑郁作用。

2.4 免疫炎癥學說

免疫炎癥學說又稱細胞因子學說，該學說認為，過度活化的免疫系統(tǒng)所產生的炎癥因子對抑郁癥的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，是免疫神經功能失調中的一種[12-13]。根據其效應的不同，可以分為促炎因子和抗炎因子兩大類，分別具有促進和抑制免疫炎癥的作用，白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)超家族等包含在促炎因子這一大類中，因其具有調節(jié)固有免疫、適應性免疫以及損傷組織細胞的修復等多種功能，因此與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關系較為密切。

3 四逆散抗抑郁機制

3.1 通過調節(jié)5-HT含量產生抗抑郁作用

有實驗研究顯示，運用CUMS造模后，抑郁模型大鼠的神經遞質5-HT、BDNF含量明顯下降[14]，與抑郁癥的神經遞質學說、神經營養(yǎng)因子學說一致[15-17]。應激能夠引起海馬中的5-HT含量減少、BDNF表達下調，5-HT含量的減少及BDNF的表達下調會引起海馬、皮質神經元形態(tài)及功能上的改變，進而參與抑郁癥的發(fā)病過程[18]。研究表明，5-HT是由腦干中縫核中的5-HT能神經元合成的神經遞質，抑郁癥患者出現(xiàn)的情緒低落、性功能減弱、食欲減退、內分泌功能紊亂等均與5-HT含量的減少相關。因此調節(jié)5-HT含量是抗抑郁藥物發(fā)揮抗抑郁作用的關鍵[19-21]。

有研究表明，四逆散是通過調節(jié)5-HT的含量、上調BDNF的表達而產生抗抑郁作用[22]。研究表明，四逆散的抗抑郁作用主要是通過上調肝郁證大鼠海馬和下丘腦部位CREB等的蛋白，從而提高5-HT的含量而發(fā)揮作用[23]。CREB是一種調節(jié)基因轉錄的蛋白質，參與神經元細胞存活、凋亡、增值和修復的過程[24]。細胞受刺激后通過連續(xù)的磷酸化級聯(lián)反應將信號通過細胞膜傳導到細胞核，使細胞核的CREB蛋白磷酸化，與BDNF基因啟動因子區(qū)CRE位點結合，對BDNF基因表達進行調控[25]。應激狀態(tài)下，ERK/CREB信號通路受到抑制，ERK、CREB的磷酸化水平下調，抗抑郁的治療主要是通過上調ERK、CREB的磷酸化水平而起到抗抑郁作用[26]。四逆散通過促進5-HT及其受體調節(jié)CREB的轉錄過程，進而提高BDNF的神經營養(yǎng)活性，改善神經可塑性，及調節(jié)5-HT含量而起到抗抑郁作用[27]。有研究利用腦功能核磁檢測亦發(fā)現(xiàn)四逆散治療的肝郁脾虛型抑郁癥模型大鼠能夠緩解抑郁癥狀且下丘腦的5-HT含量水平較前上升[28-29]。

3.2 通過增強BDNF表達發(fā)揮抗抑郁作用

實驗研究顯示，慢性應激和促抑郁的作用會使大鼠海馬結構損傷，使BDNF、5-HT表達降低，和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸亢進[22]。HPA軸為機體反饋調節(jié)系統(tǒng)參與控制應激反應，調節(jié)體內各內分泌與激素水平，是神經內分泌網絡的重要樞紐，與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關[29]。多種神經遞質和受體存在于海馬組織中，海馬組織是HPA軸的高級調節(jié)中樞和應激損傷的主要靶器官，因其參與應激反應中HPA軸的抑制性調節(jié)。糖皮質激素受體(GR)對應激所導致的HPA軸亢進非常敏感，高水平的糖皮質激素(GC)會誘導GR下調，使海馬神經元萎縮與丟失[30]，持續(xù)GC刺激會導致海馬內的谷氨酸堆積，會進一步導致神經元的變性壞死[31-32]。因此，慢性應激所導致的GC升高和GR降低會伴隨BDNF的表達下調、神經元再生能力降低[33]。BDNF作為神經營養(yǎng)家族的成員之一，其對神經的存活、分化、生長發(fā)育及修復起著不可替代的作用。BDNF可改善神經元的病理狀態(tài)，具有促進受損神經元再生及修復等作用，并可防止神經元損傷、凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)在大鼠海馬齒狀區(qū)(DG)注入BDNF可以增加神經元再生，并可在行為學上產生抗抑郁的效果；阻斷BDNF的表達可以發(fā)現(xiàn)海馬DG區(qū)的神經再生受到抑制，并出現(xiàn)抑郁樣行為的改變[34-35]。嚴燦等[36]通過實驗研究證實，加味四逆散能夠促進慢性應激性抑郁模型大鼠海馬區(qū)神經細胞的增值，并能通過增加BDNF的表達而發(fā)揮海馬區(qū)神經元的再生作用起到抗抑郁作用。曹可潤[37]通過實驗研究證實，四逆散干預治療能夠有效調節(jié)應激性抑郁大鼠模型的5-HT1AR/CREB/BDNF信號通路蛋白，通過增加BDNF表達及其調節(jié)相關通路蛋白從而改善抑郁樣行為。

3.3 通過降低炎癥反應產生抗抑郁作用

臨床研究發(fā)現(xiàn)，某些疾病使用細胞因子治療時或免疫激活性疾病會引起抑郁，在抑郁病人中亦發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)被激活、細胞因子增高的現(xiàn)象，動物實驗也表明了細胞因子水平的增高可誘發(fā)抑郁樣行為，并且該抑郁樣行為能夠被抗抑郁藥物所改善，其抗抑郁機制可能與細胞因子減少或相應受體缺失相關[37-38]。尸檢報告顯示，沒有治療過的抑郁癥病人的前額葉腦組織IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ 和 TNF-α 含量較正常升高[39]。IL-1β是應激誘發(fā)抑郁樣行為的關鍵分子[40]，IL-1β在機體中的表達升高可引發(fā)抑郁[41]。大鼠海馬部位重組使得IL-1β能夠產生抑郁樣作用[42]，IL-1β可以通過促進自由基產生加劇氧化應激、促進其他炎癥因子如IL-6、IL-8、IL-10等的合成而加重炎癥反應激活HPA軸，影響單胺類神經遞質釋放，從而誘發(fā)抑郁[43]。有研究表明，經四逆散治療后，抑郁模型大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前顯著下降[44]。在四逆散的組成藥物中，柴胡皂苷為柴胡的主要成分，有解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗病毒、抗炎等多種作用[45-46]。CHEN等[47 ]的研究顯示，抑郁模型大鼠服用柴胡皂苷a 4周后發(fā)現(xiàn)可明顯改善大鼠的抑郁行為，并使得IL-1β、IL-6、TNF-α的水平含量減少。有研究顯示，經脂多糖(LPS)造模成功后的抑郁大鼠模型，小鼠的海馬組織促炎因子水平IL-6、TNF-α顯著升高，經四逆散治療后，其IL-6、TNF-α水平含量較治療前明顯下降，小鼠抑郁樣行為可得到明顯緩解，BDNF和p-TrkB蛋白的表達顯著上調。因此，四逆散的抗抑郁機制可能是通過調節(jié)BDNF/p-TrkB通路抑制IL-6和TNF-α因子的表達而實現(xiàn)。

4 結語

綜上所述，目前研究發(fā)現(xiàn)四逆散的抗抑郁作用可能與其調節(jié)神經遞質、上調BDNF的表達及降低炎癥因子水平相關。通過網絡藥理學對四逆散組成成分的化學成分、作用靶點和其對抑郁癥的作用途徑進行分析，發(fā)現(xiàn)通過多層次、多成分、多通路的協(xié)同作用是四逆散發(fā)揮抗抑郁作用的機制。目前四逆散的抗抑郁作用在神經遞質、神經營養(yǎng)因子及炎癥因子方面研究較多，四逆散是否還可以通過其他靶點或通路發(fā)揮抗抑郁作用需要更多的實驗研究。