腸道菌群及其代謝產物對高血壓影響的研究進展

胡芳曉，楊潔，楊傳華

(1.山東中醫藥大學中醫學院，濟南 250011； 2.山東中醫藥大學附屬醫院心病科，濟南 250011)

目前，高血壓已成為全球范圍內最常見的慢性非傳染性疾病，據《中國心血管健康與疾病報告2019概要》顯示，我國高血壓患者已達2.45億[1]。高血壓可造成心、腦、腎等器官損傷，還可產生嚴重并發癥，威脅人類身心健康。高血壓的病因眾多，包括吸煙、飲酒、肥胖、遺傳、年齡、生活習慣、社會心理因素等，了解其病因并采取針對性治療對疾病控制非常重要。腸道菌群是人體最復雜的微生態系統，腸道菌群及其代謝產物與機體存在多種信息交換和信號轉導，參與免疫、神經傳導、宿主細胞增殖、能量來源、血管生成等過程[2]。腸道微生態失衡可產生相應病理變化，導致各系統紊亂，而高血壓的發生發展可能與腸道微生態失衡相關，因此調整腸道微生態失衡或可成為防治高血壓的新型治療手段。腸道菌群及其代謝產物影響高血壓的途徑具有多樣性，包括脂質代謝、遺傳易感性及神經調節系統等。現就腸道菌群及其代謝產物對高血壓影響的研究進展予以綜述。

1 腸道菌群及其代謝產物概述

腸道菌群是寄生于人體腸道中的微生物的總稱，情緒、飲食、藥物等因素均會影響腸道菌群構成變化，體內腸道菌群失衡可導致一系列病理變化，最終影響血壓。高血壓是一種慢性綜合性進展狀態的全身疾病，其發病率逐年升高。高血壓是社會-生理-人-心理健康模式下遺傳易感性與環境等多因素交互影響發展的結果[3]。血壓的調控涉及心腦血管、內分泌、神經等系統，其發病機制目前尚未完全闡明。研究發現，腸道菌群具有調控血壓的潛能[4]。有研究表明，與常規小鼠相比，腸道細菌完全缺失的無菌小鼠血壓降低[5]。既往研究證實，高血壓人群腸道菌群及其代謝產物的數量與健康人群明顯不同[6]。Yan等[7]發現，高血壓患者腸道中的克雷伯菌屬、梭菌屬、鏈球菌屬、狄氏副擬桿菌屬、埃格特菌屬和沙門菌屬數量增加，而健康人群中的糞桿菌屬、羅斯菌屬和互養菌屬數量較高；此外，高血壓患者腸道中的放線菌數量減少、變形菌數量增加。以上研究表明，腸道菌群失調與高血壓密切相關[8]。且不同的腸道菌群及其代謝產物對血壓的影響不同，臨床可根據這些差異，通過阻斷(或促進)該菌群或采取抗生素、益生菌等改變腸道內菌群失衡狀態，糾正患者血壓。

2 腸道菌群及其代謝產物通過脂質代謝影響血壓

脂質代謝紊亂可導致內皮細胞功能紊亂、細胞膜結構和通透性改變，進而導致一氧化氮和前列環素釋放減少，而內皮素-1、血栓烷釋放增加，最終導致血壓升高[9]。而腸道菌群及其代謝產物在維持脂質代謝平衡方面具有重要作用，其可通過肝臟脂質、膽汁酸代謝等直接或間接調控脂質代謝，從而影響能量平衡及體重[10]。而腸道菌群及其代謝產物主要通過直接調控基因表達，導致脂質代謝異常；觸發慢性、低水平炎癥狀態，影響脂代謝[11]，這也是腸道菌群及其代謝產物影響血壓的機制之一。此外，動脈粥樣硬化作為一種典型的慢性炎癥，也是促進高血壓發生發展的危險因素之一。動脈粥樣硬化是一個不斷進展與積累的過程，而腸道菌群及其代謝產物對動脈粥樣硬化過程具有雙重影響，了解腸道菌群及其代謝產物在動脈粥樣硬化過程中的生理病理改變，可引導腸道菌群及其代謝產物對血壓產生積極作用。

2.1腸道菌群通過脂質代謝影響血壓 高脂飲食可導致腸道微生態環境改變，而由此引發的腸道菌群失衡以及腸道代謝產物的產生均可誘發連鎖反應，造成惡性循環，嚴重影響血壓。Chang等[12]研究指出，肥胖小鼠腸道內的菌群結構發生了改變，與正常小鼠相比，其厚壁菌門與擬桿菌門的比例顯著增加。有實驗表明，定植于肥胖小鼠的腸內菌群更易從食物中獲取能量[13]。與正常人群相比，高血壓患者腸道內的梭菌屬數量顯著增加，且與血清總膽固醇水平呈正相關；同時，高血壓患者腸道內的擬桿菌屬數量降低，且與血清三酰甘油水平呈負相關，由此可見，高血壓患者腸道內的梭菌屬與擬桿菌數量變化與血壓升高存在一定關聯[14]。另有研究給予高脂飲食小鼠一種乳酸菌，結果發現，小鼠體重的增長幅度及血漿三酰甘油水平均降低[15]。在膽固醇代謝途徑中，雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌等益生菌均發揮重要作用，不同類別菌屬通過對脂質代謝的不同影響調控血壓水平。有研究發現，高密度脂蛋白水平與倉鼠腸道內的雙歧桿菌含量呈正相關，雙歧桿菌數量增加，高密度脂蛋白水平也會升高，從而對血壓產生有益影響[16]。

2.2腸道菌群代謝產物通過脂質代謝影響血壓

2.2.1膽汁酸 膽汁酸由肝細胞經過一系列反應產生，可促進膽固醇消化吸收、參與脂質代謝過程、控制炎癥發生[17]，還可加快能量代謝、減輕動脈硬化病變，保護腸道屏障，維持腸道菌群穩態[18]。膽汁酸可影響腸道菌群結構變化[19]，具有抑菌作用，尤其可抑制革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的增長[18]，同時還可改變幽門螺桿菌的形態[20]。有研究指出，膽汁酸可通過法尼醇X受體等調節脂質代謝[21]。腸道菌群在膽汁酸的合成和代謝中發揮重要作用，腸道菌群可調節膽汁酸的產生及比例，同時反饋調節宿主的代謝，還可通過去結合作用、差向異構作用、脫羥基作用等影響膽汁酸和血脂水平[22]。雙歧桿菌可增加腸道菌群對膽汁酸的耐受能力，從而降低血脂[18]。

2.2.2膽固醇 膽固醇7α-羥化酶是一種限速酶，可調控膽固醇向膽汁酸的轉化過程，同時在維持機體正常膽固醇代謝中發揮關鍵作用，增強膽固醇7α-羥化酶的活性，可促進膽固醇合成膽汁酸，因此膽固醇7α-羥化酶可作為調控脂質運輸和腸道微生物穩態的關鍵分子靶點[22]。膽固醇7α-羥化酶表達上調可促進膽固醇的反向轉運，這也是其作為限速酶調節膽固醇代謝的一種表現[23]。高脂飲食人群腸道菌群及其代謝產物的表達與正常人群存在差異，而腸道菌群及代謝產物又可通過促進脂代謝異常影響血壓[24]。另一方面，腸道菌群可通過共沉淀作用、膽固醇的吸收作用降低膽固醇水平，從而對血壓產生良性影響[25]。

2.2.3短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸主要是由醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成，在脂代謝中發揮重要作用[17]。研究發現，短鏈脂肪酸通過激活G蛋白偶聯受體41使非結合脂類保持平衡狀態，導致脂肪細胞中胰島素信號轉導受阻，從而減少脂肪的積累[26]。此外，短鏈脂肪酸還可通過激活非酯化脂肪酸受體2和非酯化脂肪酸受體3，刺激結腸L細胞釋放多肽，從而導致體內脂肪酸大量釋放[24]。有研究發現，丙酸鹽可降低血清膽固醇水平[27-28]。表明正常的短鏈脂肪酸平衡可維持一個低脂肪積累的、有利于血壓的機體狀態。同時，短鏈脂肪酸在動脈粥樣硬化病理過程中也具有重要作用。Aguilar等[29]用添加1%丁酸鹽的飼料喂養模型小鼠，然后敲除小鼠的載脂蛋白E基因，10周后發現，模型小鼠主動脈動脈粥樣硬化面積約減少50%。針對短鏈脂肪酸在脂質代謝中的積極作用，可通過改善體內短鏈脂肪酸水平減少脂質沉積，最終達到降低血壓的目的[30]。

2.2.4脂多糖 高脂飲食可通過誘導人體腸道內革蘭陰性菌數量增加，導致脂多糖水平升高，進而通過脂多糖/CD14信號通路誘導慢性炎癥反應并引發肥胖，最終導致代謝異常，從而影響血管與血壓[31]。Cani等[32]分別給予兩組小鼠普通飼料與高脂飼料，喂養4周后發現，高脂飼料喂養小鼠明顯肥胖，且其血漿脂多糖水平是普通飼料喂養小鼠的2～3倍，同時高脂飼料喂養小鼠的腸道菌群結構也發生了相應變化。腸道屏障的完整性可維持宿主健康，而腸上皮屏障受損、病原體相關分子模式入侵可誘導免疫反應，導致全身和組織特異性炎癥，同時血管、機體內平衡被破壞[33]。作為革蘭陰性菌細胞壁的成分，脂多糖是心血管疾病危險因素的微生物成分基礎。腸道內環境穩態失衡產生過多的脂多糖可通過調節Toll樣受體以及一系列細胞因子和通道影響動脈粥樣硬化的發生發展。如Ding等[34]利用Toll樣受體4和低密度脂蛋白受體雙敲除小鼠研究發現，Toll樣受體4缺乏可減輕小鼠動脈粥樣硬化；此外，綁定Toll樣受體的脂多糖可通過激活其下游的信號轉導通路(包括髓樣分化因子88和核因子κB信號通路)，促進心血管系統疾病的發生。Bj?rkbacka等[35]發現，髓樣分化因子88缺乏可通過抑制巨噬細胞的表達減少動脈粥樣硬化的發生。

2.2.5禁食誘導脂肪因子(fasting-induced adipose factor，Fiaf) 作為循環脂蛋白脂肪酶的一種抑制劑，Fiaf受到抑制可導致三酰甘油在體內沉積，引起脂肪貯存[36]。Fiaf基因敲除小鼠接受高脂飼料喂養會迅速肥胖，表明Fiaf可影響脂質代謝[37]。有研究表明，動物體內的腸道菌群可調控Fiaf表達，如腸桿菌數量增加可抑制Fiaf表達、促進脂蛋白脂酶表達，導致脂質沉積[38]，但其具體機制仍需進一步研究。實驗證明，給予高脂飲食小鼠益生菌，其體內的Fiaf水平顯著升高，導致脂肪儲存減少[39]。

2.2.6氧化三甲胺 氧化三甲胺通過影響膽固醇水平參與脂質代謝。Koeth等[40]研究發現，用氧化三甲胺喂養載脂蛋白E基因敲除小鼠，導致小鼠膽汁酸合成的關鍵酶表達下調，從而抑制膽汁酸轉化，導致脂肪蓄積。同時，氧化三甲胺還可影響膽固醇7α-羥化酶、膽固醇27α-羥化酶和膽汁酸轉運蛋白的表達[16]。此外，研究表明，氧化三甲胺作為促進動脈粥樣硬化發生發展的重要物質，可上調與動脈粥樣硬化相關的巨噬細胞受體的表達，干擾粥樣斑塊內的逆向轉運，導致動脈粥樣硬化進程加快[22]。有研究發現，氧化三甲胺可激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3，促進血管炎癥發生[17]。有學者指出，氧化三甲胺可促進血小板激活，增加血栓形成的風險[31]。Senthong等[41]研究認為，血漿中的氧化三甲胺水平升高可誘導某些炎癥介質和炎癥信號的傳導，阻止切口正常的生理修復，同時增加巨噬細胞的黏附性，導致內皮功能紊亂，從而促進動脈粥樣硬化的進程。Ma和Li[36]也證實，氧化三甲胺可導致血管內皮功能障礙。Wang等[42]于2011年首次發現氧化三甲胺在動脈粥樣硬化發生中發揮關鍵作用。Tang等[43]對接受冠狀動脈造影患者隨訪發現，排除其他因素影響，患者氧化三甲胺水平與最終心血管不良事件風險顯著相關，同時其動脈粥樣硬化的發生率也存在顯著差異，血漿氧化三甲胺水平高者動脈粥樣硬化的發生率也較高。

2.2.7肽聚糖 腸道菌群改變可產生肽聚糖，而肽聚糖是免疫系統增強劑，可刺激炎癥細胞引發免疫反應，特別是腸道屏障通透性發生改變時肽聚糖易與血管內皮結合，促進動脈粥樣硬化進程[44]，如單核/巨噬細胞必須識別肽聚糖類才能出現高表達狀態，從而導致血管病變，尤其會加重動脈粥樣硬化的程度[45]。研究發現，動脈粥樣硬化人群的編碼肽聚糖合成基因富集[46]。在動脈粥樣硬化病變過程中觀察到促炎細菌的肽聚糖，且與易損斑塊密切相關[47]。有數據顯示，敲除小鼠載脂蛋白E和含核苷酸結合寡聚化域蛋白1基因可延緩動脈粥樣硬化進程[36]，表明可識別肽聚糖的含核苷酸結合寡聚化域蛋白1轉錄通道被阻斷，從側面反映了肽聚糖在動脈粥樣硬化中的效應。此外，膽固醇可黏附于細菌上，是由細菌細胞的肽聚糖決定的[48]。

3 腸道菌群及其代謝產物通過遺傳易感性影響血壓

實驗證明，高血壓G蛋白偶聯雌激素受體1大鼠的微生物移植可逆轉G蛋白偶聯雌激素受體1基因缺失產生的心血管保護作用[49]。有研究將實驗大鼠分為鹽敏感性組和耐鹽性組，結果發現，兩組大鼠的腸道菌群尤其是擬桿菌門細菌、厚壁菌門細菌存在一定差異，其中鹽敏感性組大鼠的有害菌群數量顯著增加[15]。高鹽還可通過誘導輔助性T細胞17促進自身免疫，導致高血壓，而輔助性T細胞17的誘導依賴于腸道菌群的參與[50]。腸道菌群在調控血壓方面具有潛在作用，研究發現血管緊張素轉換酶2與高血壓相關[51-52]。而血管緊張素轉換酶2基因突變已被證明可改變腸道菌群的組成[53]。還有研究表明，G蛋白偶聯雌激素受體可促進微生物群的改變，有助于改善血管功能障礙和調節血壓[49]。以上研究表明，高血壓遺傳易感基因可通過調控腸道菌群在高血壓發病中發揮作用[54]。

4 腸道菌群及其代謝產物通過神經調節系統影響血壓

研究發現，腸道菌群通過黏膜免疫細胞釋放的細胞因子與大腦溝通或通過迷走神經的傳入纖維向大腦發出信號，影響中樞神經系統對血壓的調控；另一方面，交感神經系統反過來也會影響腸道菌群的代謝產物[55-58]。腦-腸-骨髓在高血壓發作中形成一個通路，骨髓中的成熟炎癥細胞增加和腸道菌群失衡均可激活交感神經系統[59]；而交感神經系統激活可導致腸上皮完整性受損，進而引發腸道菌群組成改變，從而釋放病原性細菌代謝產物進入循環，激活神經元活性，導致炎癥和高血壓[60-61]；交感神經系統、免疫系統和腸道系統失衡均會導致并維持高血壓狀態[54]。可見，神經-內分泌系統對高血壓起調控作用，腸道菌群及其代謝產物通過影響神經遞質的產生參與高血壓的病理生理過程[8]。血清素、多巴胺、去甲腎上腺素等均受腸道菌群及其代謝產物影響[21]。此外，腸道菌群與腎上腺激素、腎上腺皮質激素以及糖皮質激素的代謝轉化也存在一定關系。Honour[62]分別給予實驗大鼠皮質酮與皮質酮+抗生素，結果發現僅給予皮質酮的大鼠血壓升高更顯著，表明腸道菌群對皮質酮的代謝與高血壓的發生有關。另有研究表明，氧化三甲胺可增加血管緊張素Ⅱ作用下高血壓發生的可能性[63]。而膽汁酸也可通過自身的作用靶點導致假性醛固醇水平增加，從而導致血壓升高[17]。腸道中的益生菌可降低血壓，這一效應通過生成生物活性肽、影響血管緊張素Ⅱ合成實現[64]。腸道菌群釋放的化學信號將腸道生態系統與神經系統緊密相連，并通過迷走神經這一通路影響中樞神經系統，如短鏈脂肪酸可經血液循環至大腦，增強大腦中小膠質細胞對炎癥反應的抑制性；短鏈脂肪酸還可直接作用于腸道，調節機體5-羥色胺水平，進而影響血壓[65]。

5 小 結

腸道激素和腸道微生物群等來自胃腸道的內源性因子在調節血壓方面發揮重要作用。腸道菌群對血壓的調節是雙向的，且不同的腸道菌群及其代謝產物對血壓的影響不同。深入研究腸道菌群及其代謝產物影響血壓的機制，有利于臨床采取益生菌干預、飲食干預、噬菌體和糞便移植等策略，阻斷腸道菌群影響血壓的通路，從而控制血壓。未來應深入研究影響腸道菌群的氧化應激、代謝、激素、炎癥等途徑，并通過基礎和臨床研究獲得診斷及預測高血壓的生物學標志物、研發促進腸道菌群及其代謝產物的結構優化的靶向藥物，從而為高血壓患者的治療提供幫助。