生命早期營養不良與成年期肥胖關系的研究進展

敖洪萍，夏杰，張巧

(1.貴州醫科大學第二附屬醫院a.內分泌代謝病科，b.藥劑科，貴州 凱里 556000；2.貴州醫科大學附屬醫院內分泌代謝病科，貴陽 550004)

肥胖已經成為世界性健康問題，有數據顯示，全球成年肥胖人數已由1975的1億升至2016年的6.71億[1]。《中國居民營養與慢性病狀況報告(2020年)》顯示,我國成人肥胖率高達16.4%[2]。研究發現，肥胖與一系列慢性非傳染性疾病的患病風險相關，如2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂異常、腦卒中、脂肪肝、骨關節炎、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和惡性腫瘤(食管癌、結腸癌、肺癌、卵巢癌、膽囊癌等)，且隨著體質指數(body mass index，BMI)的升高和(或)腰圍的增加，上述風險呈上升趨勢[3]。肥胖不僅影響身心健康，也給患者個體、家庭及社會帶來巨大的經濟負擔[4-5]。因此，肥胖的防治非常重要。肥胖是能量攝入與消耗不平衡累積的結果，造成上述不平衡的原因可能與遺傳因素、環境因素、社會因素、心理因素等的交互作用相關[3]。有研究顯示，生命早期營養不良可增加成年期肥胖的發生風險[6]。但是，目前尚無統一研究結論。現基于肥胖相關基礎、臨床和流行病學研究證據，對生命早期營養不良與成年期肥胖的關系進行綜述，以期為肥胖的防治提供科學依據。

1 生命早期營養不良和成年期肥胖關系的機制

目前，肥胖的發病機制尚未明確。潛在的環境影響可能是引發肥胖不可忽視的重要因素，如生命早期營養不良。生命早期是細胞分裂和增殖最旺盛的重要時期，也是各組織以及器官開始發育和成熟的關鍵時期，這一特殊時期的營養狀態，如營養過剩或營養不良均可能影響機體代謝程序，且上述程序性變化往往伴隨終身，增加個體成年期肥胖的發生風險。生命早期營養不良和成年期肥胖之間關系機制的研究學說主要包括胎兒起源學說、節儉基因和節儉表型假說、生命早期營養不良與肥胖的表觀遺傳學、生命早期營養不良與器官發育學說。

1.1胎兒起源學說 20世紀80年代，Barker和Osmond[7]發現，胎兒宮內發育不良與個體成年后心腦血管疾病發生風險密切相關，并據此提出了成人疾病的胎兒起源學說：若胎兒宮內發育階段受到母體營養不良的影響，機體優先保障重要器官(如大腦)的營養供應，其他器官(如胰腺、肝臟)會發生生理和代謝性的程序性變化，以利于短期生存，但此類個體出生后成年期代謝疾病(如肥胖、糖尿病和心血管疾病)的患病風險可能增加。Barker[8]研究表明，人的整個生長發育過程(包括胎兒期、嬰幼兒期、童年期等)中的各種環境都可能對以后生命階段的疾病產生影響，由此，成人疾病的胎兒起源學說進一步擴展為健康和疾病的發育起源學說，又稱Barker假說。

1.2節儉基因和節儉表型假說 人們普遍認為，肥胖在現代社會的流行是遺傳和環境相互作用的結果，但其具體機制仍不明確。從進化論的角度來看，節儉基因和表型假說非常具有代表性和影響力。Hales和Barker[9]提出“節儉基因和表型假說”，認為人類不斷進化過程中，機體對饑餓導致的不良營養環境做出適應性改變，表現為節儉基因的產生，節儉基因會增強人類有效利用食物并儲存能量的能力，幫助機體抵抗惡劣的饑餓環境，保證生存和繁衍。當節儉基因暴露于食物富足、營養豐盛的現代生活環境時，節儉基因的過度或不適當表達則導致體內脂肪過多積聚，引發肥胖。

1.3生命早期營養不良與肥胖的表觀遺傳學 遺傳因素是導致肥胖發生和發展的重要原因[10]。遺傳相關基因信息分為細胞核DNA序列所提供的遺傳信息和表觀遺傳修飾。單卵雙生子的遺傳因素和環境相同，環境對疾病表型的影響無差異，而異卵雙生子卻平均分享遺傳變異體[11]。對雙胞胎和被收養兒童的研究發現，遺傳因素占肥胖風險的25%～50%，但全基因組關聯研究確定的肥胖相關基因變異僅占肥胖遺傳風險變異的小部分[10]，表明風險等位基因、表觀遺傳因子和發育因素之間存在相互作用影響。許多遺傳因素導致的肥胖風險增加可能由機體對導致肥胖環境因素的易感性提高而間接引起。

從根本上講，表觀遺傳修飾是基因表達與各種環境因素相互作用的結果。表觀遺傳標記的穩定傳遞、圍生期的父母機體的營養狀況(尤其是母體)與肥胖風險之間可能存在因果關系[12]。表觀遺傳標記最早建立在宮內胚胎發育的初期[8]。生命早期是機體細胞核DNA快速合成、分化以及增殖的關鍵時期，在細胞核DNA堿基序列不變的情況下，基因的表達可能受到環境因素的影響而發生遺傳性改變，從而對機體產生影響，但特定的表觀遺傳修飾變化影響胎兒生長、組織特異性發育的過程仍不清楚。研究發現，與正常體重新生兒相比，低出生體重新生兒的微RNA表達不同[13-14]，出生體重與胰島素樣生長因子-2差異甲基化區CpG1、2、8、10、13、16和17的甲基化水平呈顯著負相關[15]。上述研究提示，從細胞和分子水平角度分析，生命早期營養不良的環境因素可能通過改變肥胖相關基因的表達而引起肥胖的發生發展。除微RNA、DNA甲基化外，與肥胖相關的表觀遺傳修飾還包括組蛋白尾部特異性位點進行的乙酰化、磷酸化、甲基化。目前，對低體重營養不良母代的子代進行全基因組表觀遺傳學分析確定了數千個低甲基化位點，妊娠期營養不良與產后豐富的食物供應增加了子代肥胖的發生風險[10,16]。在動物模型中，許多營養素(如葉酸、維生素B12)含有甲基結構，參與DNA的甲基化修飾，盡管機體DNA序列遺傳信息不變，但仍可表現為不同的基因表型[17]。產前發育期間經歷過營養不良的母代所育子代會表現出壽命縮短、肥胖、高血壓、糖尿病以及下丘腦-垂體-腎上腺軸的改變[18]。進一步研究表明，母代補充葉酸可以防止營養不良對子代基因甲基化狀態和表達的影響[19]，母體攝入適當營養素對于降低后代肥胖發生風險有一定效果[17,20]。

1.4生命早期營養不良與器官發育學說 生命早期是腸道發育的重要時期，早期營養參與腸道微生物群的形成過程。生命早期營養失衡會造成腸道微生物群改變，進而可能引起肥胖、糖脂代謝疾病發生風險增加[21-22]。此外，生命早期也是胰腺發育的重要時期，肥胖，尤其是中心型肥胖的發生與胰島素抵抗存在明顯關聯，故推測生命早期營養不良與胰島素抵抗可能存在一定關系。也有研究表明，宮內營養不良環境可能會在一定程度上改變機體下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸功能，造成糖皮質激素、胰島素、瘦素等的異常分泌，甚至影響下丘腦食欲調控等，而出生后過度喂養、追趕生長往往導致脂肪堆積，最終導致肥胖發生[23]。

2 生命早期營養不良與成年期肥胖的關系

生命早期營養不良和成年期肥胖之間的相關性研究多基于動物實驗研究，但動物與人類之間存在種屬差異，對人類胎兒期到成年期進行營養不良試驗研究違背倫理。人類歷史上曾出現過多次饑荒，如荷蘭1944年冬季發生的持續約半年的饑荒，我國1959—1961年的大饑荒，此外比亞法拉、圣彼得堡(原列寧格勒)等地也曾發生過不同程度和不同時期的饑荒。營養不良是饑荒暴露導致的最終結果之一。因此，饑荒暴露為探索生命早期營養不良與成年期肥胖的關系提供了可能。

饑荒是指造成生命威脅的大范圍、非正常饑餓[24]。生命早期一般是指受精卵形成開始直到出生后2周歲[25]。另有研究認為，生命早期不僅包括胎兒期、嬰兒期，還包括兒童期、青春期等涉及機體生長發育的所有生命階段[26]。生命早期經歷饑荒被認為是生命早期饑荒暴露。目前國內外人群的饑荒暴露與肥胖相關性研究的結果不一致。

2.1國外饑荒暴露與成年期肥胖相關性的研究 國外最早記錄饑荒暴露與成年期肥胖相關性的研究是荷蘭饑荒隊列研究，其中最經典的荷蘭饑荒隊列研究共納入30余萬名19歲青年男性，按照饑荒暴露的時期進行分組，結果顯示，孕早期饑荒暴露個體的肥胖風險顯著升高，孕晚期和嬰兒期饑荒暴露個體的肥胖風險降低[16]。另有荷蘭饑荒研究發現，饑荒暴露可能導致女性肥胖風險增加[27]。在比亞法拉饑荒的研究中，女性胎兒期饑荒暴露組超重風險增加，但肥胖風險未見增加，且胎兒期、嬰兒期饑荒暴露組人群的腰圍和BMI較幼兒期饑荒暴露組和非饑荒暴露組更高[28]。在圣彼得堡圍城研究中，未發現饑荒暴露與肥胖之間的任何關聯[29]。埃塞俄比亞饑荒研究結果顯示，生命早期饑荒暴露與成年后超重和肥胖的風險增加無關，但是饑荒暴露人群較非饑荒暴露人群身高降低、腰高比增加[30]。導致上述饑荒隊列研究結果差異的原因可能與研究對象的種族、年齡、膳食習慣以及饑荒暴露時間、暴露程度不同相關，且不同研究采取的肥胖診斷切點、隊列分組要求均不同，也可能引起研究結果的差異。如荷蘭的饑荒僅持續半年，波及范圍局限于荷蘭西部，且饑荒爆發后經濟發展迅速，居民營養不良狀況很快得到改善，而與許多西方國家城市相比，饑荒暴露后圣彼得堡的經濟狀況相對落后，大多數人的饑荒狀態未得到改善，可見不同地區饑荒暴露后的環境變化明顯不同。

2.2國內饑荒暴露與成年期肥胖相關性的研究 對我國1959—1961年及其前后出生人群進行的饑荒暴露與成年期肥胖相關性研究的結論也不完全一致。多數研究顯示，生命早期饑荒暴露組成年期的BMI及肥胖風險更高，但在性別特定風險、不同暴露時間、區域或不同暴露程度群體的認識上存在爭議[31-37]。有研究認為，饑荒暴露人群的肥胖風險均高于非饑荒暴露人群，甚至胎兒/嬰兒期(OR=1.49，95%CI1.20～1.86)、兒童期(OR=1.24，95%CI1.02～1.49)、青春期(OR=1.64，95%CI1.40～1.93)等各個時期的饑荒暴露均與肥胖風險相關[33]。

許多研究結果與Barker假說一致。有研究采用線型回歸模型分析發現，女性胎兒期饑荒暴露組成年期BMI高于未暴露組和兒童早期暴露組，而男性則無類似結果，但該研究未進一步根據BMI探討確診的肥胖與饑荒暴露的關聯[6]。金珊珊等[34]利用中國慢性病前瞻性研究項目哈爾濱市的基線數據進行研究發現，饑荒暴露組的肥胖風險高于非饑荒暴露組，且暴露年齡越小，人群的肥胖風險越高，但該研究未對胎兒期饑荒暴露進行研究，也未進一步行性別分層研究。Chang等[35]研究顯示，饑荒暴露組的肥胖風險是對照組的1.294倍(OR=1.294，95%CI1.019～1.645)，且上述結論在嚴重饑荒暴露地區更為顯著，但按性別分層進行分析，僅女性符合上述結論，該研究在統計分析時缺少出生體重、飲食習慣及活動鍛煉等數據。

我國女性肥胖風險與饑荒暴露相關，可能與饑荒暴露時中國女性的營養狀況較男性差，更易出現營養不良有關。近年一項研究顯示，青春期饑荒暴露個體的超重和肥胖(BMI≥24 kg/m2)風險增高(OR=1.45，95%CI1.08～1.94)，但未發現胎兒期饑荒暴露與超重和肥胖風險的相關性，該研究沒有分別探討超重和肥胖與饑荒暴露之間的關系，且各暴露組的年齡差別較大[36]。Fang等[37]的局部線性回歸研究發現，胎兒期饑荒暴露農村女性的BMI、體重、腰圍、臀圍均高于胎兒期未暴露組農村女性，而農村男性饑荒暴露人群和城市男性饑荒暴露人群的上述指標比較差異無統計學意義，但缺乏對混雜因素(如膳食、年齡)的校正。上述研究結果不完全一致的原因可能與研究對象的納入和排除標準、饑荒暴露分組、饑荒暴露程度、肥胖的判斷標準、性別及年齡分層、飲食習慣、活動鍛煉等潛在混雜因素校正的差異有關。對我國廣東省中山市和南海區進行的饑荒暴露與性別關系的研究顯示，胎兒期和嬰兒期的饑荒暴露與男性肥胖呈負相關[38]。不同饑荒嚴重程度和暴露分類的差異可能是導致研究結果不一致的原因。一項納入35 025名平均年齡32歲女性的研究發現，在農村人群中，1957年出生人群的BMI較1963年出生人群增加0.92 kg/m2，而較1960年和1961年出生人群減少0.3 kg/m2[39]，但城市人群中未發現上述關聯，研究納入對象均是年輕女性，這可能是導致研究結果與其他研究不一致的原因。

關于生命早期饑荒暴露與成年期肥胖關系的國內外研究結論不完全一致，大部分研究認為兩者之間存在密切關聯。不同國家和種族、不同時期饑荒暴露、不同暴露程度以及研究類型、研究設計方法、混雜因素、樣本量等均可能影響研究結果，目前沒有統一的研究參考標準，相關研究仍需要大樣本量的深入研究。

3 小 結

肥胖是一種多因素相互作用的常見慢性代謝性疾病，明確其發病機制及危險因素才能有針對性地防控，預防肥胖的發生發展，降低肥胖帶來的危害。生命早期饑荒暴露可能增加成年期肥胖的發生風險，因此預防生命早期營養不良可能有助于降低成年期肥胖的患病風險。隨著經濟的發展，全民生活質量逐漸提高，但目前仍存在生命早期、全生命周期的營養失衡，因此加強生命早期營養教育對于降低成年后肥胖風險可能具有重要意義。