血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學(xué)中的研究進(jìn)展*

伍玉娟 綜述，高電薩 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

隨著腫瘤治療技術(shù)的發(fā)展，患者生存期明顯延長(zhǎng)，但抗腫瘤治療所帶來的心血管損傷促使心血管事件發(fā)生率明顯升高，腫瘤心臟病學(xué)作為一門新興交叉學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是人體重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，對(duì)調(diào)節(jié)血壓、維持電解質(zhì)和體液平衡有重要意義。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)作為RAAS關(guān)鍵調(diào)控因子，可將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，參與心血管疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。ACE基因多態(tài)性與多種疾病的發(fā)生發(fā)展存在關(guān)聯(lián)，目前研究較多的是ACE基因的第16個(gè)內(nèi)含子，由于存在插入或缺失1個(gè)287 bp的DNA片段而表現(xiàn)為插入/缺失(I/D)基因多態(tài)性[1-2]。目前已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ACE I/D基因多態(tài)性與多種腫瘤和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。隨著血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在腫瘤治療中的應(yīng)用，該基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學(xué)中的作用逐漸凸顯出來。因此，本文對(duì)ACE I/D基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學(xué)中的進(jìn)展做一綜述。

1 腫瘤心臟病學(xué)

近年來，腫瘤診療技術(shù)的迅猛發(fā)展，患者生存期延長(zhǎng)，而抗腫瘤治療所帶來的心臟毒性問題逐漸凸顯，腫瘤心臟病學(xué)這一交叉學(xué)科應(yīng)運(yùn)而生。首先，腫瘤與心血管疾病有很多共同危險(xiǎn)因素，如遺傳易感性、肥胖、吸煙等。其次，抗腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性有一系列不同表現(xiàn)，包括心肌功能不全與心力衰竭、心律失常等9大類，不同抗腫瘤治療產(chǎn)生心臟毒性的機(jī)制也不同[3]。此外，心臟和心包腫瘤雖然發(fā)生率低，但也屬于腫瘤心臟病學(xué)的范疇。因此，腫瘤心臟病學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容為腫瘤與心血管疾病的共同危險(xiǎn)因素干預(yù)、抗腫瘤治療過程中所產(chǎn)生的心臟毒性及心臟占位病變?nèi)矫鎇4]。本文主要從前兩方面闡述ACE I/D基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學(xué)中作用。

2 ACE I/D基因多態(tài)性與腫瘤、心血管疾病

ACE I/D基因多態(tài)性可通過影響經(jīng)血管緊張素Ⅱ受體1型(AT1R)發(fā)揮其細(xì)胞作用的活性肽AngⅡ、調(diào)節(jié)ACE的生物酶活性等方式，影響腫瘤和心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展，為二者共同相關(guān)因素。

2.1腫瘤易感性 隨著社會(huì)發(fā)展，腫瘤逐漸成為繼心血管疾病后又一嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題。不斷深入的腫瘤遺傳易感基因研究發(fā)現(xiàn)，ACE I/D基因多態(tài)性與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)；ACE ID和DD基因型與子宮平滑肌瘤高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)病率相關(guān)[5]；通過檢測(cè)結(jié)腸癌患者的ACE I/D多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)D等位基因高表達(dá)可能會(huì)提高結(jié)腸癌易感性，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[6-8]；也有研究發(fā)現(xiàn)D等位基因可能是小細(xì)胞肺癌的易感因素，而這一結(jié)論也可能適用于非小細(xì)胞肺癌[9]。但值得注意的是，ACE I/D基因多態(tài)性中ID和DD基因型并不與所有腫瘤易感性呈正相關(guān)。袁芳等[10]發(fā)現(xiàn)ACE ID和DD基因型可能與肝細(xì)胞癌易感性呈負(fù)相關(guān)，且有研究顯示，通過抑制ACE可降低其患病率[11]；最新的meta分析提出該多態(tài)性與肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[12]。

人群中ACE基因II、ID、DD基因型血清中的ACE水平是逐漸升高的[13]。ACE I/D基因多態(tài)性通過調(diào)節(jié)ACE水平可進(jìn)一步調(diào)節(jié)AngⅡ，參與細(xì)胞增殖、黏附、炎癥的發(fā)生，以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的合成分泌；也可降解緩激肽，通過增加細(xì)胞膜對(duì)電解質(zhì)和多肽類的通透性參與腫瘤的發(fā)展。但腫瘤的復(fù)雜性決定了該基因多態(tài)性與腫瘤的關(guān)聯(lián)是多方面的，其與腫瘤之間的確切關(guān)系需要更多大樣本多中心的研究進(jìn)行論證。

2.2心血管疾病易感性 已有研究表明，ACE I/D基因多態(tài)性與多種心血管疾病相關(guān)，本文主要以心肌病、心力衰竭(HF)作為切入點(diǎn)進(jìn)行介紹。心肌病是一組異質(zhì)性心肌疾病，包括擴(kuò)張型心肌病(DCM)、肥厚型心肌病(HCM)、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病和常表現(xiàn)為HF綜合征的非分類心肌病[14]。ACE I/D基因多態(tài)性的插入(I)可抑制ACE基因的轉(zhuǎn)錄；也可能通過抑制增強(qiáng)子，影響其他基因位點(diǎn)，改變蛋白構(gòu)象，從而降低ACE的生物酶活性，心室的肥大和纖維化的程度可隨不同基因型血清中ACE水平升高而增加。此外，ACE活性可影響AngⅡ的濃度，對(duì)心臟重塑存在重要作用。AngⅡ可通過激活A(yù)T1R提高心率、增強(qiáng)心肌收縮力，并促進(jìn)心肌細(xì)胞中Egr-I、c-fos、c-myc的表達(dá)，調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致心肌肥厚[15]。早有研究表明，ACE DD基因型可能增加DCM患病風(fēng)險(xiǎn)。近年，房慧娟等[16]納入最新中英文文獻(xiàn)經(jīng)meta分析提出東亞國(guó)家人群ACE I/D多態(tài)性的D等位基因頻率越高，DCM患病風(fēng)險(xiǎn)就越大。但一項(xiàng)只納入英文文獻(xiàn)的研究提出了不一樣的觀點(diǎn)，認(rèn)為ACE I/D基因多態(tài)性與DCM并沒有關(guān)聯(lián)[17]，這一相反結(jié)論的得出可能與該文獻(xiàn)納入的樣本量較少及人群差異性有關(guān)。與此同時(shí)，多項(xiàng)meta分析均提示D等位基因也可提高HCM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[17-19]，而陳玲等[20]分析認(rèn)為該結(jié)論在歐洲人群中不適用。

綜上，ACE I/D基因多態(tài)性與心肌病的關(guān)聯(lián)程度仍存在人群差異，因此需要更多大樣本多中心研究。這其中詳細(xì)的機(jī)制仍需要更多的分子生物學(xué)研究來證實(shí)。

HF是由心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常導(dǎo)致靜息或負(fù)荷時(shí)心輸出量減少和(或)心腔內(nèi)壓力增高，從而引起組織器官灌注不足的一組臨床綜合征[21]。HF是各種心臟疾病的終末階段，死亡率高。根據(jù)目前研究，ACE I/D多態(tài)性與HF的關(guān)系存在較大爭(zhēng)議，各項(xiàng)研究得到的結(jié)論不同。白強(qiáng)等[22]發(fā)現(xiàn)ACE基因I/D多態(tài)位點(diǎn)D等位基因可增加HF的易感性；但BAI等[23]認(rèn)為兩者并無關(guān)系。結(jié)論的不同可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)對(duì)象有關(guān)，需要更加深入的研究。ACE I/D基因多態(tài)性通過影響ACE調(diào)節(jié)AngⅡ水平，繼而可促進(jìn)醛固酮的產(chǎn)生。AngⅡ和醛固酮的共同作用是最后導(dǎo)致左心室肥厚的重要機(jī)制[24]，是造成HF發(fā)生發(fā)展的重要原因。

3 ACE I/D基因多態(tài)性與ACEI

作為心臟保護(hù)藥物，ACEI不僅在心血管疾病中具有重要作用，近年也在腫瘤治療中有不錯(cuò)成效。ACE I/D基因多態(tài)性與ACEI具有共同的作用靶點(diǎn)ACE，故該基因多態(tài)性對(duì)ACEI療效的影響值得關(guān)注。

3.1ACEI ACEI是一種RAAS抑制劑，主要通過抑制AngⅡ合成，抑制緩激肽降解，從而達(dá)到心血管保護(hù)作用。隨著ACEI在腫瘤治療中的應(yīng)用，其在抗腫瘤治療中顯著的心肌保護(hù)作用也逐漸顯現(xiàn)。首先，臨床研究表明ACEI在腫瘤治療中應(yīng)用能使腫瘤復(fù)發(fā)率降低、生存期延長(zhǎng)，有較好的腫瘤預(yù)后。ACEI可降低癌癥發(fā)病率[25]，其中卡托普利不僅可抑制腫瘤的血管生成，還可降低肝轉(zhuǎn)移的程度[26]。但ACEI能否降低癌癥發(fā)病率仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題，部分研究提出ACEI可能還會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。這一結(jié)論的差異性，可能由于不同類型的癌癥患者的AT1R表達(dá)不同，而AngⅡ主要通過AT1R發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致ACEI抗癌作用的差異性。其在腫瘤治療方面的具體機(jī)制仍需更多的分子生物學(xué)研究及臨床證據(jù)。其次，ACEI作為心臟保護(hù)藥物，已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明其可在腫瘤治療中起到心臟保護(hù)作用，減輕腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性，并已被納入指南，但僅推薦發(fā)生心血管毒性的高危患者使用[30-31]。因此，ACEI的心臟保護(hù)作用也是腫瘤心臟病學(xué)未來研究的重要方向。

3.2ACE I/D基因多態(tài)性與ACEI的療效 ACE作為ACEI的作用靶點(diǎn)，其基因多態(tài)性對(duì)于ACEI的治療效果也一定影響。HA等[32]通過比較ACEI對(duì)非胰島素依賴型糖尿病患者的抗蛋白尿效果，發(fā)現(xiàn)DD基因型有更好的療效；同樣在HF治療中，ACE DD基因型對(duì)培哚普利最敏感，且預(yù)后更好[33]。因此，ACE DD基因型對(duì)ACEI更加敏感。值得注意的是，目前無更多研究關(guān)注于ACE I/D多態(tài)性與ACEI在腫瘤治療中的療效關(guān)系。由于ACE I/D基因多態(tài)性與多種心血管疾病密切相關(guān)，甚至可認(rèn)為ACE DD基因型為心血管疾病的危險(xiǎn)人群；其次，前文已闡明ACE I/D基因多態(tài)性與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，盡管不同的腫瘤存在差異性。因此，腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性是否與ACE I/D基因多態(tài)性相關(guān)值得進(jìn)一步研究，與原發(fā)性心臟病又有哪些具體的共同點(diǎn)和區(qū)別，該基因多態(tài)性是否為共同通路的關(guān)鍵點(diǎn)，這些問題都仍需要更多臨床證據(jù)及大樣本多中心研究，促進(jìn)該基因多態(tài)性指導(dǎo)ACEI在腫瘤治療中用藥，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥、精準(zhǔn)用藥，改善患者預(yù)后。

4 小 結(jié)

ACE I/D基因多態(tài)性雖然在腫瘤心臟病學(xué)中的研究并不多，但本篇綜述通過闡明其一方面為腫瘤、心血管疾病的共同危險(xiǎn)相關(guān)因素；另一方面可影響具有腫瘤治療和緩解抗腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性雙重作用的ACEI療效，系統(tǒng)地闡述了ACE I/D基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學(xué)中的最新進(jìn)展。該基因多態(tài)性在腫瘤心臟病學(xué)中的作用迫切需要進(jìn)行從分子到基因水平的大規(guī)模基礎(chǔ)和臨床研究，從而為減輕腫瘤治療所產(chǎn)生的心臟毒性提供新線索。