探討原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的病理學(xué)診斷特征

張玉娜，陳青，葉濤

（臨沂市中心醫(yī)院病理科，山東 臨沂 276400）

原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤較為少見，據(jù)臨床統(tǒng)計，其占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的0.9%～1.5%，早期診斷難，且預(yù)后較差。對于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（CNS-DLBCL），臨床較少見[1]。DLBCL是一種侵襲性疾病，其細(xì)胞核已超過了組織細(xì)胞核，或是小淋巴細(xì)胞核的2倍，是侵襲性較高的一種淋巴瘤。DLBCL 好發(fā)于60 歲左右的人群，男性發(fā)病率高于女性。從生物學(xué)、形態(tài)學(xué)、臨床角度分析發(fā)現(xiàn)，DLBCL 具有包括形態(tài)學(xué)變異型、分子免疫型、分子亞型、免疫表型、特殊疾病型等類型[2]。而因CNS-DLBCL病灶具有一定的特殊性，發(fā)病后，患者表現(xiàn)出腦部損傷癥狀，如神經(jīng)精神癥狀、局限性功能受損、顱內(nèi)高壓、精神癥狀等。本研究旨在探究原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的病理學(xué)診斷特征，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019 年1 月至2020 年10 月本院收治的12 例原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)性彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，所有患者均經(jīng)病理檢查確診。其中男9 例，女3 例；年齡55～68 歲，平均（61.34±7.31）歲；以神經(jīng)性的精神、顱內(nèi)高壓、局限性神經(jīng)功能受損等癥狀為主要表現(xiàn)；其中病灶出現(xiàn)于額顳部或大腦顳部9例，病灶出現(xiàn)于小腦處3例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)于大腦或是眼內(nèi)，且以彌漫性生長模式為主要組織學(xué)表現(xiàn)，病灶處的細(xì)胞多數(shù)與中心母細(xì)胞相似者；病灶處的細(xì)胞呈現(xiàn)橢圓形、圓形，或出現(xiàn)空泡狀，經(jīng)染色檢查發(fā)現(xiàn)質(zhì)較細(xì)，且有2～5 個核仁靠近核膜處；所有的腫瘤細(xì)胞均出現(xiàn)B 細(xì)胞標(biāo)記物，如CD20、CD79a、CD22者[3]；患者均自愿參與并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：血管內(nèi)B細(xì)胞淋巴瘤者；有明顯的系統(tǒng)性疾病者；繼發(fā)性的淋巴瘤者；硬腦膜淋巴瘤者；免疫缺陷淋巴瘤者；不愿參與本研究者。

1.3 方法 所有患者，均開展相關(guān)檢查，對其病理學(xué)診斷特征進(jìn)行分析。

影像學(xué)檢查：應(yīng)用16層螺旋CT儀開展檢查，電壓設(shè)定為120 kV，電流設(shè)定為500 mAs，線束準(zhǔn)直寬度：16 mm×1.25 mm，螺距為1.0。CT檢查后的圖像均由2名醫(yī)生進(jìn)行確認(rèn)。

病理學(xué)檢查：2名醫(yī)生閱片確診，取代表性的切片，開展蠟塊經(jīng)蘇木精-伊紅染色處理。將每例患者的蠟塊，切成12張，每張切片厚4 μm，開展免疫組織化學(xué)染色。白細(xì)胞分化抗原20（CD20）、B細(xì)胞系物異性激活蛋白（PAX5）、白細(xì)胞分化抗原3（CD3）、白細(xì)胞分化抗原5（CD5）、白細(xì)胞分化抗原10（CD10）、B 細(xì)胞淋巴瘤因子-6（Bcl-6）、B 細(xì)胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）、c-Myc、MUMI、Ki-67 等抗體，抗原修復(fù)時采用微波處理。根據(jù)陽性片作為陽性對照，應(yīng)用封閉的血清作為陰性對照。免疫反應(yīng)陽性產(chǎn)物定位于以下幾種細(xì)胞膜下，即CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-2，或定位于相應(yīng)的細(xì)胞核上，即PAX5、Bcl-6、Ki-67、c-Myc、MUMI，陽性物質(zhì)出現(xiàn)黃色顆粒狀時，染色強(qiáng)時，即可出現(xiàn)棕褐色[4]。

1.4 觀察指標(biāo) 分析CNS-DLBCL 患者的病理學(xué)形態(tài)、特征、免疫表現(xiàn)等。

2 結(jié)果

2.1 CNS-DLBCL 臨床特征 12 例患者出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、行走不穩(wěn)、頭暈、頭痛等表現(xiàn)。經(jīng)CT檢查，12例患者均出現(xiàn)顱內(nèi)占位表現(xiàn)，其中有3 例出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，即轉(zhuǎn)移至肝臟、乳腺、肺臟，各1例。9例患者經(jīng)PET-CT檢查，未發(fā)現(xiàn)其他部位腫瘤。

2.2 CNS-DLBCL患者病理學(xué)特征 經(jīng)過光鏡檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤表面已出現(xiàn)彌漫性的生長，且癌細(xì)胞出現(xiàn)于血管的周圍。腫瘤細(xì)胞多數(shù)與中心內(nèi)的母細(xì)胞具有一定相似度，且其與不同細(xì)胞混雜在一起，如反應(yīng)性的星形細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞（活化）、巨噬細(xì)胞等。通過免疫組化檢查發(fā)現(xiàn)，病灶處的細(xì)胞均出現(xiàn)強(qiáng)表達(dá)，即強(qiáng)表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)記（CD20，PAX5），其中有2例強(qiáng)表達(dá)白細(xì)胞CD10，6例強(qiáng)表達(dá)BcI-6、MUMI，其他 4 例表達(dá)為 MUMI。Ki-67 指數(shù)為70%～90%。

3 討論

臨床統(tǒng)計，目前原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（CNS-DLBCL）發(fā)病率有所上升[5]。據(jù)相關(guān)報告稱，原發(fā)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤發(fā)病率，從原來的0.81%上升至7.00%，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤占中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的96.00%[6]。CNS-DLBCL早期診斷率較差，再加上復(fù)雜的影像學(xué)表現(xiàn)，臨床癥狀不明顯，易被誤診為炎癥、轉(zhuǎn)移瘤、膠質(zhì)瘤等。此外，CNS-DLBCL 好發(fā)于中老年男性，常會累及多個部位。而PCNS 具有一定的侵襲性，包括DLBCL、T 細(xì)胞淋巴瘤等。其在自然病史中，只局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，因此，CNSDLBCL屬于1期疾病。2017年，WHO對淋巴系統(tǒng)、造血系統(tǒng)的腫瘤進(jìn)行分類，其被定義為CNS-DLBCL[7]。CNS-DLBCL 具有較強(qiáng)的侵襲性，且為結(jié)外型的一種非霍金淋巴瘤。目前，CNS-DLBCL 病因尚不明確，但對于免疫功能正常的CNS-DLBCL 患者，一般不會出現(xiàn)EB 病毒感染。對于長時間應(yīng)用過免疫抑制劑治療的CNS-DLBCL 患者，會出現(xiàn)感染EB 病毒，說明EB 病毒的出現(xiàn)與免疫抑制劑有關(guān)，需要與真正的EB 病毒開展鑒別診斷。免疫缺陷會引起原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，此類患者中，約有80%的患者經(jīng)EB病毒檢查呈陽性，組織學(xué)多數(shù)為DLBCL[8]。

CNS-DLBCL 是少見的非霍金淋巴瘤亞型，只局限在軟腦膜、腦或眼部，與其他DLBCL 相比，預(yù)后較差。臨床研究表明，約有60%的CNS-DLBCL病灶出現(xiàn)于小腦膜上，且約有35%的患者屬于多灶性病變[9]。而CNS-DLBCL 患者中，有5%的患者病灶處于軟腦膜上，有20%患者病灶進(jìn)展至眼內(nèi)。病灶進(jìn)展至眼內(nèi)者，有85%的患者會出現(xiàn)對側(cè)腫瘤病變、中樞神經(jīng)實質(zhì)性病變，但其受到血腦屏障的作用，較少的腫瘤會擴(kuò)散至神經(jīng)以外的部位。本研究結(jié)果表明，12例患者中，有9例患者病灶出現(xiàn)于額顳部或大腦顳部，3例病灶出現(xiàn)于小腦處，且均為單獨發(fā)病，經(jīng)PET-CT檢查，未發(fā)現(xiàn)病變累及至神經(jīng)外的部位處。70%的患者，會出現(xiàn)局限性的神經(jīng)功能受損，有25%的患者會出現(xiàn)相應(yīng)的精神癥狀，部分患者還會出現(xiàn)顱內(nèi)高壓引發(fā)的癥狀。如腫瘤病灶處于軟腦膜時，患者會出現(xiàn)頭痛，或非對稱下的神經(jīng)病變，也會出現(xiàn)眼內(nèi)病變，如復(fù)視、視力模糊等。本研究選取的12例患者所出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，均為腫瘤引起的神經(jīng)精神癥狀。

經(jīng)組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，CNS-DLBCL 患者會出現(xiàn)彌漫性的生長，腫瘤細(xì)胞分布于血管周圍，只有對病灶周圍、病灶分布區(qū)域進(jìn)行區(qū)分，才能更好的識別這種特征。病灶處的細(xì)胞，多與中心母細(xì)胞相似，且還有3 個左右的細(xì)胞靠近核模，但在處理時，會因收縮的假象，影響腫瘤細(xì)胞核的評估。此外，CNS-DLBCL 病灶處的細(xì)胞與其他細(xì)胞混雜，如B淋巴細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等，有時還可以看到泡沫樣細(xì)胞、大片壞死細(xì)胞，特別是應(yīng)用過大劑量的類固醇激素治療者，病灶成分較小，不易被發(fā)現(xiàn)，從而引起漏診或誤診。另外，CNS-DLBCL腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)記物，通過聯(lián)合其他抗體，可從免疫表型方面對DLBCL 進(jìn)行分型。此外，CNSDLBCL 呈彌漫性浸潤，手術(shù)治療差，經(jīng)組織活檢診斷，可了解病灶類型。

綜上所述，通過分析原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)性彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤病理學(xué)特點，對提升診斷效果具有重要作用。