妊娠期婦女用藥風險評估案例分析

楊智，易燕桃，蒙曉彤

隨著社會生活的不斷發展，人們對婦幼健康水平的要求也在不斷提高，而妊娠期婦女的安全用藥是關系母嬰健康的重中之重，需要得到臨床的廣泛重視［1］。妊娠造成了很多母體的生理變化，其藥動學特性比其他任何時間都復雜，如何保證妊娠過程中用藥安全，避免藥物對胎兒產生不良影響及結局，是目前醫務人員和患者非常關注的問題。有相關研究表明［2］，人類出生缺陷中至少2%~3%可能是由藥物引起的。基于此，本研究選取本院2018~2019年5個較為典型的妊娠期婦女用藥咨詢案例進行分析，并對案例進行用藥風險評估。

1 妊娠期用藥風險評估參考依據

1.1 五字母系統（five-letter system）

本院參考美國FDA的風險評估方法，對2018~2019年5個妊娠期婦女案例進行分析。根據FDA動物實驗和臨床用藥經驗對胎兒致畸相關的影響，制定的妊娠期藥物安全等級（五字母系統），將藥品安全性分為A、B、C、D和X類5類［3］。

1.2 妊娠和哺乳期最終原則（pregnancy and lactation labeling rule，PLLR）

參考FDA公布的PLLR原則［4］進行案例分析。PLLR提供了詳細的用藥信息，用于評估妊娠、哺乳和胎兒的受益風險，并于2015年6月30日正式執行。

1.3 藥物在母體和胎兒的藥動學特點

根據藥物在母體和胎兒的藥動學特點進行分析：藥物是否能夠通過胎盤屏障，主要受藥物的脂溶性、解離度、分子量、藥物蛋白結合率等理化性質影響。部分藥物用于妊娠期婦女時能通過胎盤屏障影響胎兒的發育。如分子量＜600的藥物容易通過胎盤，分子量≥1000的藥物則難以通過［5］。

1.4 妊娠期婦女服用藥物的胎齡

根據妊娠期婦女服用藥物的胎齡分析：妊娠的周數（即胎齡）不同，藥物對胎兒的不良反應也不同。只有正確判斷服用藥物時的胎齡，才能更好地進行用藥分析與評估。

1.5 參考資料

本院參考的資料，發現藥品說明書通常缺乏關于妊娠期婦女用藥的標注，即使個別說明書進行了標注，其內容也不夠明確。因此參考依據一般來源于藥品說明書、臨床用藥須知以及應用較多的權威書籍［6-9］。

2 用藥風險評估與分析

2.1 案例1

孕婦27歲，平素月經規則，診斷：孕6周+2天，抑郁癥。患者自訴：末次月經是2018年3月4日，有服用勞拉西泮片和馬來酸氟伏沙明片3年用藥史；2018年4月17日發現懷孕，當時已停藥1個月。患者咨詢臨床藥師：孕期服用勞拉西泮片和馬來酸氟伏沙明片對胚胎的影響。

藥師分析：患者4月17日主訴停藥1個月，是孕1周+6天左右停藥。此時為妊娠早期，為不敏感期。此時期藥物對孕體的發育毒性影響是“全或無”［10］，“全”表現為胚胎早期死亡導致流產；“無”則為胚胎繼續發育，不出現異常。服用的勞拉西泮在FDA五字母系統歸為D級，但無證據表明本類藥物與胎兒致畸有相關性［10］；氟伏沙明在FDA五字母系統歸為C級，且大多數研究并未發現此類藥物與主要新生兒畸形增加之間的關系。

藥師建議：孕婦無需過分焦慮，可繼續妊娠，若出現流產癥狀，不要強行進行保胎。但由于在停用抗抑郁藥物后，抑郁癥復發率很高，若出現病情復發或妊娠期并發癥時，建議孕婦到專科就診。

后續追蹤：該孕婦孕期未再服用抗抑郁藥物，在本院正常產檢，在預產期內順產1名健康女嬰。

2.2 案例2

孕婦24歲，平素月經規則，診斷：孕5周+3天。患者自訴：末次月經時間為2018年6月18日；2018年7月3日同房后服用左炔諾孕酮片緊急避孕，按照左炔諾孕酮片（規格0.75mg/片）的藥品使用說明書用藥，房事后72h內服第1片，隔12h后服第2片；2018年7月25日發現懷孕。患者咨詢臨床藥師：服用緊急避孕藥左炔諾孕酮片對胚胎有無影響，以及此胚胎能否保留。

藥師分析：左炔諾孕酮片在FDA五字母系統歸為X級，雖然屬于妊娠期禁用級藥物，但是患者服藥時間在精子與卵子尚未結合或者剛剛結合的階段，胚胎尚未到達器官發育的階段，且有研究表明［11］，左炔諾孕酮緊急避孕失敗不會增加胎兒先天性畸形、妊娠期并發癥和不良妊娠結局的風險，也不影響后代的體格和智力發育。《緊急避孕藥國際協作組的指南》（Emergency contraceptive pills：medical and service delivery guidelines）［12］中指出，目前尚無任何證據表明緊急避孕失敗會給胎兒帶來不利影響，不管是選擇繼續妊娠還是流產，均無須針對緊急避孕藥的影響做出任何舉措。

藥師建議：告知患者不用過分焦慮，可繼續妊娠，但應定時進行產檢。

后續追蹤：該孕婦在本院正常產檢并在預產期內剖宮產1名健康男嬰。

2.3 案例3

孕婦26歲，平素月經規則，診斷：孕6周+5天。患者自訴：末次月經時間為2019年2月8日；3月13日曾服用依托考昔片、奧美拉唑腸溶膠囊和潑尼松龍片3種藥物；3月20日發現懷孕，患者咨詢藥師妊娠期服用以上幾種藥物是否影響胚胎發育。

藥師分析：3月13日按末次月經第1天進行推算是孕第37天，孕37天（停經后28~70天）屬于胚胎期，也是致畸敏感期，該階段主要評估藥物致畸風險［13］。①依托考昔與其他已知可抑制前列腺素合成的藥物一樣，可引起動脈導管提前閉合，到目前為止未有證據表明其在人體中有致畸性。②奧美拉唑根據現有資料，妊娠前3個月應用本品與主要畸形風險的增高沒有關聯性，結合多個前瞻性研究，此類藥品不會帶來主要畸形的風險。③潑尼松龍：妊娠前3個月接受皮質激素全身用藥治療時，無需終止妊娠或進行侵入診斷，此類藥品在人體中暫無有力證據證明會導致畸胎。

藥師建議：鑒于查找的資料，孕婦此前服用的3種藥物的致畸性風險不大，建議定期孕檢，對胎兒進行詳細檢測。

后續追蹤：該孕婦后期由于個人原因放棄繼續妊娠。

2.4 案例4

孕婦32歲，平素月經規則。患者自訴：末次月經2018年2月6日；2月底至3月1日曾因感冒靜脈滴注利巴韋林注射液，口服酚麻美敏口服液、克拉霉素片，共用藥3天；4月2日月經推遲28天，查孕結果顯示陽性。因此，來咨詢所服用的藥品是否對胎兒有影響。

藥師分析：4月2日按末次月經第1天進行推算是孕第58天，屬于胚胎期，也是致畸的敏感期。在孕婦服用的3個藥品中，利巴韋林在FDA五字母系統歸為X級，對胎兒有致畸或明顯毒性作用。一項來自美國關于利巴韋林的妊娠登記處數據［14］，收集了2003~2016年妊娠期婦女接觸利巴韋林的情況，結果顯示85例直接接觸利巴韋林藥物的婦女中，有7例婦女產下的嬰兒存在身體缺陷；95例間接利巴韋林藥物暴露的婦女中，有4例婦女產下的嬰兒存在身體缺陷。酚麻美敏口服液為復方制劑，含對乙酰氨基酚、右美沙芬、氯苯那敏、偽麻黃堿等組份，其中對乙酰氨基酚、氯苯那敏對于孕婦使用是安全的。右美沙芬在FDA五字母系統歸為C級，資料顯示本品在妊娠期使用被認為是安全的，未發現先天性畸形發生率的增加或出現其他不良妊娠結果［13］；偽麻黃堿的致畸風險目前未有明確的定論。國內個別指南則提到酚麻美敏混懸液禁用于孕婦［15］，結合上述資料筆者認為偶然服用酚麻美敏混懸液無須終止妊娠。克拉霉素在FDA五字母系統歸為C級，一項關于克拉霉素妊娠結果的資料顯示克拉霉素與胎兒致畸性沒有相關性［16］。

藥師建議：告知孕婦用藥評估風險，胚胎期是胚胎大多數器官分化、發育、形成的階段，最易受藥物影響而發生嚴重畸形，患者用藥期間處于胚胎器官致畸最敏感時期，其所用的藥物利巴韋林有致畸風險。讓該孕婦慎重考慮是否繼續妊娠。

后續跟蹤：該孕婦慎重考慮后在醫生建議下放棄繼續妊娠。

2.5 案例5

孕婦29歲，平素月經規則，孕39周，因不規則腹痛2h入院。醫囑靜脈推注地西泮注射液用于鎮靜，醫師提出疑問：地西泮說明書禁用于分娩前及分娩，但《婦產科學》［10］卻推薦本品用藥。

藥師分析：地西泮在FDA五字母系統歸為D級，根據《馬丁代爾藥物大典》［17］，地西泮禁用于妊娠婦女的原因有以下幾點：①在一項對妊娠前3個月使用苯二氮?類藥物且嬰兒安全出生的薈萃分析中，多項隊列研究的混合數據并未顯示本類藥物的使用與單獨嚴重畸形或唇裂之間存在關聯。②在妊娠后3個月和分娩時使用苯二氮?類藥物可能與某些嬰兒出現在新生兒戒斷綜合征或嬰兒肌肉松弛綜合征有關。③一項1979例在妊娠早期及401例在妊娠晚期暴露于苯二氮?類藥物和/或催眠藥扎來普隆、唑吡坦、佐匹克隆產婦產下嬰兒的研究中，嬰兒早產和低體重風險升高，暴露組嬰兒口裂風險雖然并沒有增高，但存在幽門狹窄和小腸閉鎖相關風險。但是，地西泮用于妊娠婦女可存在以下情況［10］：妊娠高血壓、前置胎盤、異常分娩（子宮收縮乏力）、異常分娩（胎位異常）。

藥師建議：患者孕39周，使用地西泮時需要對其用藥風險進行評估，充分權衡用藥與不用藥的風險與獲益；同時要告知醫生做好知情同意書簽名，完善超說明書用藥備案。

3 討論

妊娠期用藥風險評估參考資料較多，各有利弊。FDA五字母系統雖然能將各藥物進行分類，便于查詢與識別，但是該系統只提供了藥物安全性等級，未有效地傳遞妊娠期及潛在備孕男女的用藥風險信息。同時，五字母系統在用藥劑量或時機方面并沒有提供任何信息，也沒有說明不同安全等級之間在風險方面存在怎樣的差異，且更新不夠及時。PLLR原則要求說明書或標簽中關于妊娠、哺乳期和生殖潛能這3項應采用敘述性的語言進行說明，提供更加細化的風險信息，但由于藥品說明書更新需要時間，個別藥品未能具備上述信息。藥物在母體和胎兒的藥動學過程，是妊娠期用藥安全的理論基礎和研究方向，但由于偏于生理學知識，也是用藥案例分析最易忽略的因素之一。

筆者認為掌握服用藥物的胎齡是用藥風險評估最重要的原因之一。孕周從末次月經第1日開始計算，通常比排卵或受精時間提前2周［18］，一般可以分為以下4個階段：①胚胎早期：受精后2周內或月經周期的14~28天。受精后1周內，受精卵尚未種植于子宮內膜，一般不受母體用藥的影響；受精后8~14天內，受精卵剛種植于子宮內膜，胚層尚未分化或分化程度不高，以細胞分裂為主，對藥物高度敏感，極易受到藥物的損傷，故胚胎或不受藥物的影響或胚胎因藥物損傷而死亡。②胚胎期：受精后3~8周或月經周期的28~70天，是大多數器官分化、發育、形成的階段，最易受藥物影響，發生嚴重畸形。③胎兒期：分2個階段，一是孕12~16周，仍有一些結構和器官未完全形成，會造成某些畸形（如腭、生殖器）；二是孕17~36周，主要表現為功能異常及出生后不良。④足月：孕37周~分娩時，神經系統在整個妊娠期間持續分化發育，藥物對神經系統影響可以一直存在，還表現為分娩期用藥對即將出生的新生兒有無影響。

臨床藥師對妊娠期婦女用藥風險判斷時，要從三方面來評估：①要評估用藥時間的危險性，即要明確胎齡，對應胚胎或胎兒的發育期合理選擇藥物。②評估藥物本身的危險性，可通過查閱藥品說明書、FDA五字母系統、用藥指南等資料。③綜合危險性評價，結合患者自身情況、合并疾病等因素，提供合理的用藥建議。目前，在妊娠期應用較多的權威書籍有《孕期和哺乳期用藥指南》（Drugs During Pregnancy and Lactation）［13］、《妊娠期與哺乳期用藥》（Drugs in Pregnancy and Lactation）［18］等，查閱較為方便，實用性強。妊娠合并其他疾病（如合并高血壓、癲癇、糖尿病等），可參照國內外妊娠期合并癥用藥指南及循證醫學，篩選對胎兒致畸風險較低的藥物，指導臨床實踐用藥。數據庫可選擇MICROMEDEX和TOXNET，涵蓋內容廣、數據權威可靠，是國內外醫學、藥學工作者常用的數據庫。與此同時，臨床藥師在回答患者的問題時，要注意恰當的說話及措辭，懂得防范醫療風險。

隨著臨床藥師的專業化，患者咨詢藥師的次數不斷增多，對臨床藥師的信賴度越來越高，這也促使臨床藥師不斷提高自身的專業水平。妊娠期婦女是一類特殊人群，在該類人群進行用藥咨詢時，要對其進行全面綜合危險性評價，分析用藥風險點并與其進行用藥風險溝通，向患者提出有證據支持的專業建議。