骨轉移癌痛發生機制的研究進展

楊夢霞，毛 昀，朱世杰，蘆殿榮

(1.北京中醫藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫科學院望京醫院腫瘤科，北京 100102；3.湖南中醫藥大學第二附屬醫院腫瘤血液科，湖南 長沙 410005)

除肝和肺之外，骨是肺、乳腺、前列腺、結直腸、甲狀腺、婦科和黑色素瘤等各種實體瘤的第3常見轉移部位，其中前列腺癌和乳腺癌患者中有70%會發生骨轉移[1]。一旦癌癥擴散到骨，就很難治愈，并且會發生包括疼痛、骨折風險增加和高鈣血癥等在內的多種疾病。其中疼痛是腫瘤患者常見并發癥，發生率為40%～70%，給晚期腫瘤患者的生存質量帶來了嚴重不良影響[2]。研究表明在我國癌痛的發生率及未接受規范化鎮痛治療的比值較國際水平更高[3]。盡管現代醫學上各種癌痛管理指南不斷出現，但仍有50%的患者未得到足夠的疼痛緩解，45%的晚期患者會經歷中到重度的疼痛，并且癌痛發生率在過去40年中并未降低[4]。因此，研究骨轉移癌痛發生機制以尋找更好的治療方法仍是目前癌痛領域的研究熱點和難點。本文結合近年來骨轉移癌痛的相關研究，對骨轉移癌痛發生機制的研究進展進行綜述。

1 骨轉移癌痛早期發生機制

在癌癥早期，持續性癌痛的產生可能主要涉及腫瘤細胞及內皮細胞、成纖維細胞和炎性細胞(如肥大細胞、T細胞、中性粒細胞和吞噬細胞等)等腫瘤相關基質細胞。上述這些細胞可釋放多種介質，如內皮素(endothelin，ET)、緩激肽、蛋白酶、促炎細胞因子[腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、白細胞介素(interleukins-1β/6，IL-1β/6)]、集落刺激因子(colony stimulating factors，CSFs)、神經生長因子(nerve growth factor，NGF)等，而這些介質能夠使支配骨骼的感覺神經末梢敏化或激活，進而導致疼痛的發生[5]。

1.1 酸性環境

骨吸收過程中的破骨細胞和定殖于骨的癌細胞分泌的氫離子/乳酸產生的病理酸性微環境可上調并激活感覺神經元上表達的酸敏感傷害感受器，從而引發骨癌痛[6]。與酸引起的骨痛相關的感受器有兩種：瞬時受體電位香草亞酸1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)和酸敏感離子通道3(acid-sensing ion channel 3，ASIC3)[7]。前者是在傷害性感覺神經元子集上表達的瞬時受體電位離子通道(transient receptor potential，TRP)的家族成員，是香草辣椒素激發的唯一通道，在高熱和酸性環境中可被激活[8]。在骨轉移癌痛模型中，同側背根神經節中TRPV1表達水平增加[9]，且當破壞TRPV1基因或使用TRPV1 拮抗劑時可緩解骨癌痛[10]。此外，也有研究發現TRPV1 拮抗劑SB366791 可增強嗎啡對骨癌疼痛的鎮痛作用[11]。因此，在酸性癌癥環境中抑制TRPV1基因的活化有可能成為治療骨癌痛的一種潛在治療方法。ASIC3 作為一種酸敏感傳感器，主要在初級傳入感覺神經元中表達，其激動劑2-胍啶-4-甲基喹唑啉(2-guanidine-4-methylquinazoline)可起小鼠有害行為[12]；此外，也有研究報道ASCI3 mRNA 在大鼠乳腺骨癌痛模型中表達水平上調[13]，故可以初步認為ASIC3 可能在疼痛中發揮重要作用。

1.2 促炎細胞因子

中腦導水管周圍灰質(periaqueductal gray，PAG)是下行疼痛調節網絡的一個組成部分，對延髓腹內側延展至脊髓背角的疼痛傳遞具有抑制或興奮作用[14]，其中包含的促炎細胞因子激活后可參與調節疼痛反應或嗎啡戒斷反應[15]。有研究通過建造骨癌痛大鼠模型發現，促炎細胞因子受體抑制劑ETAN 可通過作用于TNF-α受體TNFR1 降低PAG 中磷脂酰肌醇3 激酶-雷帕霉素靶蛋白(phosphatidylinositol 3-kinase-mammalian target of rapamycin，PI3K-mTOR)的表達水平進而減弱疼痛反應；此外，還發現IL-6R和IL-1受體(interleukin-1 receptor，IL-1R)在該模型中皆呈過表達，且阻斷兩者介導的信號轉導可減弱大鼠對機械和熱刺激的過敏反應[16]。因此，PAG中的促炎細胞因子可能在骨轉移癌痛的發生發展過程中扮演重要角色。

1.3 內皮素

內皮素-1(ET-1)具有神經調節劑的作用，廣泛參與多種疼痛過程。它在大腦和脊髓的神經元中廣泛表達，其受體相應地存在于中樞和外周神經系統的神經元中[17]。有研究通過建立小鼠熱痛模型發現，ET-1 可通過內皮素A 受體(endothelin A receptor，ETAR)來發揮其在中樞神經系統中的鎮痛作用[18]，而當后者被阻斷時，Akt和ERK 信號通路受到抑制，骨癌痛可得以緩解[19]。此外，也有研究發現ETAR 拮抗劑可改善動物以及一些晚期轉移性前列腺癌患者的相關疼痛行為[20]。因此，ETAR拮抗劑可能是未來一種有效的潛在治療策略。

1.4 集落刺激因子

目前有證據表明粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)可向感覺神經發出信號，如G-CSF 受體和GM-CFS 受體α可在外周組織中的感覺神經中表達；G-CSF和GM-CSF不僅可激活背根神經節中的同源受體及其典型信號通路，增強傷害感受神經元釋放神經肽的能力；還可使感覺神經對傷害性刺激敏感[21]。有研究發現G-CSF和GM-CSF信號傳導中斷皆可抑制腫瘤生長和神經重塑，減弱骨轉移引起的疼痛超敏反應[22]。不同的是，G-CSF還可通過降低成骨細胞活性和增加破骨細胞活性，減少骨質，進而導致疼痛[23]；而GM-CSF 還可增強神經對機械刺激的敏感性、促進降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)釋放、引起皮膚中感覺神經末梢的發芽，且當其受體的感覺神經特異性敲低后，可減輕腫瘤誘發的疼痛[22]。因此，G-CSF、GM-CSF與痛覺神經(傷害感受器)和腫瘤誘發的疼痛敏感性在功能上密切相關。

1.5 神經生長因子

NGF 可以介導炎癥和免疫反應，一方面可通過與受體結合，激活神經元末端原肌球蛋白受體激酶A(tropomyosin receptor kinase A，TrkA)和P75 受體；另一方面可通過調節內部鈣離子的流動，激活細胞內信號級聯反應，進而引起中樞致敏和痛覺超敏[24]。若阻斷NGF 或其受體，則疼痛可顯著緩解[25]，故可見NGF在骨癌痛的發生發展中起著重要作用。

2 骨轉移癌痛進展期發生機制

雖然腫瘤細胞很少受到神經支配，但骨和周圍骨膜受到傳入感覺神經的廣泛支配。隨著腫瘤的快速生長，局部壓力過高，壓迫并損傷感覺神經纖維末梢，可導致癌痛不斷加劇。此外，骨保護素(osteoprotegerin，OPG)/核因子κB 受體激活蛋白(receptor activator of nuclear factor κB，RANK)/核因子κB 受體激活蛋白配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)也可能在癌痛進展期發揮重要作用，如研究發現破骨細胞及其前體上RANK 可通過與成骨細胞和基質細胞上的RANKL相結合，進而募集和活化破骨細胞[26]；OPG是由成骨細胞分泌的可溶性蛋白質，可結合并阻斷RANKL，從而抑制破骨細胞的募集和活化，與骨骼破壞程度呈負相關[27]。研究發現，每周給注射腫瘤細胞的大鼠接種兩次OPG不僅可增加骨密度、預防腫瘤引起的骨破壞、減少破骨細胞數量且減少不影響骨體積，還可降低機械性痛覺超敏并防止脊髓中樞疼痛敏化[28]。

3 骨轉移癌痛晚期發生機制

隨著病情進一步發展，往往會出現爆發痛，這可能與腫瘤環境誘導感覺神經纖維的病理性發芽和重塑有關。研究發現NGF可以誘導TrkA+感覺神經纖維CGRP+的發芽[29]，而抗NGF治療可調節背根神經節的外周變化和脊髓中樞的變化[30]。若在早期持續給予抗NGF療法還可明顯減少CGRP+神經纖維在荷瘤骨中的發芽，并緩解骨癌痛，同時不會影響CGRP 的密度以及正常骨膜中的感覺神經纖維[29]。因此，NGF不僅可參與TrkA+感覺神經纖維致敏過程，也可使它們在患病組織中異位發芽。

4 小 結

骨轉移癌痛是晚期惡性腫瘤患者最常見的慢性疼痛，其發生機制尚未完全明了。骨轉移癌痛的發生與腫瘤細胞、骨組織及感覺神經元等有關，早期主要與腫瘤細胞及其相關基質細胞釋放的多種致痛介質有關；隨著病情進展，腫瘤不斷生長壓迫到周圍骨組織及OPG/RANK/RANKL 發揮作用可能是進展期癌痛的重要原因；晚期，腫瘤繼續過度生長可致支配骨膜、骨組織及骨髓等的神經纖維大量受損以致癌痛。了解骨轉移癌痛發生機制，不僅有助于臨床上針對性的聯合用藥，還有助于開發新藥以尋求最佳治療方案，故在今后的研究中，我們仍需更加深入的闡明骨轉移癌痛的發生機制，以期為臨床提供更多參考，為患者謀求更多益處。