中醫治療失眠病癥常用中藥研究進展

于欽明，陳文月，王琪，李萌

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院，黑龍江 哈爾濱 150080)

失眠是以長時間、高頻次入睡困難或無法持久維持睡眠，并導致達不到正常的睡眠滿意度為特征的睡眠障礙[1]。當睡眠出現病理現象時，就會出現“目不瞑”“不得眠”等情況。查閱以往文獻得知，中醫對不寐病機的認識，不外乎外邪所傷、七情失調、憂思過勞、或因飲食和房事不節、久病體虛等幾個方面；病因則從陰陽氣血失和，臟腑失調，造成心神紊亂等角度闡發[2]?！饵S帝內經》就從兩方面進行了闡釋：一是氣血、肌肉、氣道、營衛角度進行剖析，二是從邪氣入體引起失眠進行了解釋[3]，并對后世醫家歸納失眠病因奠定了基礎。張景岳認為：“蓋寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安則不寐”(《景岳全書·不寐》)，從睡眠功能紊亂角度闡釋失眠產生根源[4]?！吨T病源候論》中提到曰[4]：“今邪氣客于臟腑……陰氣虛，故目不得眠?！背苍絼t認為邪氣入體,臟腑功能紊亂，而導致衛氣內伐、營氣衰弱、陰陽失和是發為不寐的主要病因?！镀諠健分袑⑹卟∫驓w結為：“虛勞之人，氣血衰少，營衛不足，肌肉不滑，其不得眠”，引申其義為體虛或者勞累過度的人，氣血不足，營衛失調，而易致心神不安引起不寐[5]?，F代醫家根據臨床診治失眠的經驗，也對睡眠產生病理現象做出了進一步的總結與解釋。例如，劉劍鋒教授[6]在“胃不和則臥不安”理論的基礎上結合當今人們的生活習慣，提出睡眠質量下降與飲食不節的聯系密切。因此，尋找一種有效手段治療失眠是十分有必要的。查閱大量文獻發現，中藥在預防和治療失眠方面發揮了重要的作用，利用中藥有效成分，并根據中藥的配伍規律，更好地應對復雜的病情。

1 單味藥

現代臨床中藥學的萌芽和發展是以單味藥的認識與應用為承載的。《神農本草經》提到“七情”單行，提出單味藥是藥對和方劑組成的基礎，使用單味藥治療疾病，十分苛刻地要求醫家對疾病的病因機制、辨證、藥性的理解掌握程度等領悟非常透徹。近年來，通過對文獻的整理歸納發現，具有改善失眠作用的高頻中藥中，形成了以酸棗仁為核心，配伍夜交藤、甘草、遠志、茯神等藥物[7]，取得了顯著的臨床治療效果。通過對大量鎮靜催眠類中藥成分進行分析研究，發現其主要有效成分包括皂苷類、黃酮類、生物堿類等[8]。

酸棗仁是最具有代表性的單味藥。大量實驗研究證實了酸棗仁中的皂苷成分、黃酮類化合物斯皮諾素等都可以起到鎮靜、催眠的作用[9]。Song等[10]通過RTFQ-PCR的技術，發現酸棗仁皂苷B對GABAA受體表達能力有提升作用，從而使得氯離子通道開啟的頻率加速，增加氯離子內流，進而可以對睡眠產生影響。Li等[11]證實了6-羥基黃酮對GABAA受體/苯二氮卓受體具有高靈敏度，并發現睡眠受GABA含量的影響。楊奕等[12]發現酸棗仁生物堿除了抗抑郁的功效之外，還具有降低了MAO-A和MAO-B藥效的作用，減少了單胺氧化酶水平含量，增加了腦內單核細胞的含量，進一步也證實了對睡眠的影響與5-HT含量的影響有關。目前，關于酸棗仁的藥理機制研究日趨成熟，可針對疾病發生的病理機制提取酸棗仁的有效活性成分，制成酸棗仁注射液應用于臨床，進而減少藥物配伍所產生的毒副反應及肝腎功能的損害。

《陜西中草藥》記載遠志可鎮靜安神、益精補腎。已有研究顯示，遠志對人體內的神經遞質等產生影響，從而提高個體的睡眠質量。在戊巴比妥小鼠睡眠模型實驗研究中，發現遠志可以使老年失眠大鼠的體重有所增加，記憶能力也有所提升，老年失眠大鼠海馬體內的5-羥色胺和γ-氨基丁酸水平上升，同時，體內的谷氨酸水平下降[13]。遠志是臨床常用中藥，其藥用價值通過大量臨床試驗得到了證實，但其作用機制尚未完全明確，仍然需要進一步開展多靶點、多方位化學成分和藥理作用研究，使其在臨床應用中發揮最佳療效，促進患者的康復。

刺五加也具有鎮靜安神之功效，據《本草綱目》和《中國藥典》[14](2015版)記載，其通過發揮鎮靜安神的功效，可治療失眠、健忘、神疲乏力等病癥。王琦[15]在探究刺五加總苷對睡眠剝奪大鼠睡眠時相以及睡眠時間影響的研究中發現[16]，刺五加果口服液可以縮短戊巴比妥鈉睡眠潛伏期，延長戊巴比妥鈉睡眠時間，但其作用機制尚未明確，可進一步加強刺五加的中藥學資源開發與利用，促進其活性單體化學成分及其作用機制研究的進一步發展。

目前，具有鎮靜安神作用的單味藥多達幾十種，但是由于中藥化學活性成分和藥理機制尚未完全明確，且伴有新藥開發利用率低等缺點，因此，十分有必要加強單味藥資源管理與開發，為藥對和方劑的作用機制夯實基礎，更好地發揮藥物的治療效果。

2 藥對

對藥又名藥對，是組方的最小單位，在臨證時兩味藥根據配伍規律使用，并可以展現組方的主攻方向、治療原則等方面[17]。藥對是在單味藥的基礎上形成的，利用藥對治療失眠，需熟練掌握單味藥提取物藥效學作用機制，掌握藥對的作用機制對方劑治療失眠具有重要的參考價值。《黃帝內經》是最早記載運用藥對半夏—秫米治療“胃不和臥不安”所導致的失眠，具有良好效果。在診療疾病時，藥對應用廣泛，中醫常從藥對的藥理作用角度考慮用藥，以此促進患者痊愈。本文從胥慶華所著的《中藥藥對大全》[18]所列舉的600余對藥對中篩選歸納出具有治療失眠的藥對20余對，依據藥對的主治功效及失眠的病因機制選用不同藥對治療分門別類，如下。

2.1 安神類藥對

龍骨、牡蠣、石決明、紫石英、貝齒、紫貝齒等皆屬于安神類中藥，用于治療肝陽上亢型失眠，用藥常選用具有平肝潛陽、固澀收斂、鎮靜安神等功效的藥材。究其病因肝氣郁結、陰血不足、肝陽亢盛而致神魄不安引起不寐，且常以睡眠滿足度不高、多夢、心悸不安、心煩易怒為主要表現，多伴隨腰膝酸軟、耳鳴、頭暈等癥[19-20]。此類藥對可以促進個體達到肝郁疏，肝火降，肝陽斂，肝血榮，肝陰調，肝魂方得藏，肝魂安，進而提高睡眠質量的效果[19]。其中具有典型的藥對有龍骨—牡蠣、朱砂—磁石。

龍骨生用可平肝潛陽，牡蠣有軟堅散結、平肝潛陽的作用，二者相須為用，能起到平肝潛陽、鎮靜安神之功效。張錫純[21]認為：“龍骨能安魂，牡蠣能強魄。魂魄安強，精神自足?！彼幚硌芯孔C實，龍骨水煎液能延長自由活動大鼠總的睡眠時間或是減少大鼠的覺醒次數，可以起到鎮靜安神的作用，從而達到改善睡眠質量的效果[22]。用法：龍骨10～30 g，先碎先煎；牡蠣10～30 g，先碎先煎[18]。

朱砂又稱丹砂，具有鎮靜安神之功效。磁石具有潛陽鎮靜、明目平喘之功效。二者皆屬于礦物類中藥，質地沉，兩者相須為用，既可增強鎮靜安神的作用，又可收攝浮陽，使心火下降，腎氣上承，可改善水火不濟之心火旺、腎陰虧型失眠?，F代藥理研究表明[23]，重鎮安神類藥物磁石和朱砂均可起到延長失眠大鼠睡眠時間，從而有效提高大鼠睡眠質量。用量：磁石10～30 g，先碎先煎；朱砂0.5 g，內服[18]。

2.2 理氣類藥對

石菖蒲、郁金、黃芩、桔梗皆屬于理氣類中藥，對肝氣郁結型失眠的群體治療效果顯著，其病因是由于肝失疏泄、肝不藏血、氣血上逆而致神魂不安引起失眠[24]。中醫認為肝與失眠有關，肝的主要功能是調暢氣機，保持全身血氣充足與氣機暢達。若肝氣不舒、氣滯不暢就可能出現煩躁、情志不暢、入睡困難、或臥不安、兩脅脹痛等癥狀。肝氣暢達、氣血足，則諸病除，其中藥對郁金—石菖蒲最為有效。

郁金性寒，味苦、辛，可行氣解郁、化瘀養血。石菖蒲性溫，屬芳香化濕、醒神開竅之品。郁金有延長睡眠持續時間的功效。王體凌[25]將門診收治的睡眠障礙患者采用含有藥對石菖蒲—郁金的加味菖蒲湯聯合艾司唑侖片進行治療，療程結束后，觀察組有效率為95.0%，治療效果顯著。現代藥理研究發現[26]，石菖蒲在治療抑郁癥、老年癡呆癥、抗腫瘤方面作用突出，失眠的動物模型實驗和藥理機制研究較為欠缺，未來應進一步提取石菖蒲中具有改善睡眠機制的有效化學成分分析研究。用量石菖蒲10 g,郁金10 g[18]。

2.3 養心類藥對

酸棗仁、浮小麥、柏子仁、五味子、龍眼肉等皆屬于養心類中藥。常用于治療心神失養型失眠，其病因是心供血不足而無法濡養心神，導致血虛臟燥、心神不安，神不守舍，故而出現失眠[27]。中醫學認為心主血脈，心神安是靠充足血氣的滋養，臨床上以虛煩不寐、心悸、眩暈等作為診斷要點。因此，治此類型的失眠臨床多采用補心血、安心神的中藥。典型藥對有酸棗仁—柏子仁。

酸棗仁被稱為養心安神之要藥。酸棗仁味甘，安心神，養肝，是為虛煩不得眠的必備之品。柏子仁性甘平，具有寧心安神、止汗生津、通便潤腸之功用。兩者配伍使用，可增強寧心安神、補益之功效，可改善憂思過重、虛煩不得臥而引發的失眠。酸棗仁在改善失眠、提高記憶力、降低血脂、延緩衰老、治療抑郁和焦慮等精神類疾病方面的作用得到了證實[28]。在馬欣悅等[29]的研究中，柏子仁中具有發揮鎮靜催眠、耐缺氧作用的主要活性成分是總萜類，其可以減少小鼠的自發活動,延長戊巴比妥鈉誘導睡眠時間及缺氧小鼠的存活時間，增加睡眠小鼠的個數。酸棗仁和柏子仁是天王補心丹的重要組成部分，對陰虛火旺所引起的失眠、心悸等病癥效果極佳。

2.4 清熱類藥對

半夏、夏枯草、陳皮等藥物對治療痰熱擾心型失眠療效奇佳?！豆沤襻t統大全》[30]記載：“痰火擾亂，心神不寧，思慮過傷、火熾痰郁而致不眠者，多矣?！惫侍禑嵘蠑_于心造成心神不安、憂慮過及傷脾、痰熱久郁均可引起失眠。治療此類型的失眠多選用清熱化痰的藥對，如半夏—夏枯草。

半夏可引陽入陰，夏枯草引陰入陽，二者配伍使用可調和陰陽，符合自然界陰陽消長平衡，維持營衛正常循行?！安幻轮C，椿田每用制半夏、夏枯草各五錢，取陰陽相配之義，濃煎長流水，競覆杯而臥”(《重訂靈蘭要覽》)。半夏、夏枯草配伍為用，交會陰陽，使營衛循行有度，維持正常的睡眠生理機制。有研究證實了雙夏湯的水煎液和水洗液均具有鎮靜催眠的作用[31]。此外，多項研究發現，雙夏湯可通過調節人體內的神經遞質水平來改善個體的睡眠質量。在劉悅等[32]的研究中，認為雙夏湯可能通過調節人體內的下丘腦中單胺類神經遞質穩態以達到促進睡眠的目的。半夏3～9 g；夏枯草煎服9～15.8 g[33]。

2.5 交通上下類藥對

肉桂、百合、知母、黃連等藥物對治療心腎不交所引起的失眠得到了大量臨床試驗證明。中醫認為失眠的病機多種多樣，但總屬陰陽失和、陽不入陰，治則首當著眼于調和陰陽，交通心腎，治療時多采用具有滋陰補腎、清熱瀉火功效的中藥來調和陰陽，交通上下。其中最為典型的藥對為百合—知母。

百合—知母藥對是百合知母湯的主要組成部分。百合具有養陰清熱、滋養精血的功效。知母性苦寒，具有清熱降火、潤心肺、補虛的功效，常用于治療骨蒸潮熱、虛煩不寐等癥。百合、知母配伍使用，可加強補虛瀉實、調和陰陽之功效，達到滋養固本、清泄虛火的治療目的。現代研究表明[34]，百合、知母中的總皂苷具有抗抑郁的效果，其實現途徑是通過作用于5-HT1a受體及其下游信號傳導和中樞的5-HT神經遞質受體功能及其信號傳導。現有研究證實[35]，百合、知母總皂苷抑制小鼠自主活動，且戊巴比妥鈉閾下劑量越大，小鼠入睡個數越多，戊巴比妥鈉引起小鼠睡眠時間也會有所延長，即服用劑量與鎮靜催眠的作用呈正相關性?？商崛“俸?、知母中的總皂苷成分制成百合知母口服液，便于臨床推廣。

3 方劑

方劑治療疾病在中醫學占有重要地位。關于方劑治療疾病的記載，最早出現在《五十二病方》中。本文整理和篩選《中國藥典》[14]中具有治療失眠癥狀的組方，進行收集、歸納，共127首，并根據查閱以往文獻，將臨證得到實驗效果觀察及專家經驗方常用組方進行贅述。

3.1 酸棗仁湯

酸棗仁湯(《金匱要略》)由酸棗仁、茯苓、知母、甘草、川芎等5味中藥組成，主治肝血不足、虛熱內擾證[36]。臨床上以虛勞、虛煩不寐、心悸、雙目澀痛、耳鳴等為主要表現。治療時著眼于除煩安神、清熱涼血?！栋Y因脈治》謂：“肝火不得臥之因，或因惱怒傷肝，肝氣郁滯；或盡力謀慮，肝血所傷?！闭J為肝火太過致使肝血不足，無力濡養心神而致失眠?，F代藥理研究表明，酸棗仁湯具有顯著的鎮靜催眠的作用[37]。酸棗仁湯治療失眠有奇效得到了臨床證實。楊培樹等[38]用酸棗仁湯治療記為觀察組，對照組采用阿普唑侖治療，結果提示酸棗仁湯可以起到補益氣血、滋陰養腎、鎮靜安神、清肝降火的作用，達到治療不寐的理想效果。

3.2 歸脾湯

歸脾湯源自于《嚴氏濟生方》，有安神寧心、養心健脾、補益氣血等諸多功效[39]。方中龍眼肉、當歸、大棗具有安心神、補氣血的功效；黃芪、白術、甘草、茯苓、人參具有補氣健脾、安神的功效；配合遠志、木香可增強養血寧心之功效。由于生活壓力的不斷增加導致憂思傷神、氣血虧虛，加上飲食習慣的改變導致脾胃受損、內生痰濕。雒曉東教授[40]對于氣血兩虛型失眠患者采用“補消并用”的治法，在歸脾湯的基礎上結合現代人的氣血虧虛的病因機制，改良創新出“雒氏歸脾湯”，治療效果理想。在劉飛祥等[41]的研究中，顯示運用歸脾湯治療失眠的作用機制是通過降低海馬組織內與焦慮相關的MAPK3、MAPK8、Akt1、IL-6等基因表達，以達到改善個體睡眠質量的目的。

3.3 半夏瀉心湯

半夏瀉心湯主治寒熱錯雜之痞證。半夏瀉心湯源自《傷寒論》，“傷寒五六日，嘔而發熱者，柴胡湯證具……柴胡不中與之，宜半夏瀉心湯”[42]?！拔覆缓蛣t臥不安”，失眠與脾胃關系十分密切，因此，脾胃不和型失眠常用半夏瀉心湯主之。半夏交通上下，黃芩、黃連性苦寒，能助心火下降，大棗、甘草、人參和生姜助脾氣上升從而達到不治而愈、神自安的狀態。傅理琦等[43]隨機將門診收治的92例睡眠障礙的患者分成兩組，分別給予半夏瀉心湯和安神補腦液治療，結果提示半夏瀉心湯的總有效率為89.13%，效果得到肯定，為臨床治療失眠提供了幫助和借鑒。

3.4 交泰丸

交泰丸源自《四科簡效方》，是治療心腎不交型失眠的經典組方。中醫理論認為，腎為“精神之舍、性命之根”，心腎相交是人體生理狀態平衡的重要條件，生理狀態下，心腎之間相互制約、依存，彼此交通，若腎精虧虛不能上承，心火亢盛不能下降，形成心腎不交、陰陽失和的狀態，繼而出現怔忡心悸、焦慮不寐等癥狀[44]。交泰丸的主要組成藥物是黃連、肉桂兩味藥，黃連性寒，清熱瀉火，引心陽下濟腎水，肉桂補火助陽，引腎陰上灌心火，兩者配伍使用，達到陰陽平衡、水火相濟的狀態，提高失眠質量。通過實驗研究發現[45]，交泰丸可能通過作用于Toll樣受體信號通路、NF-κB信號通路、cAMP信號通路、TNF信號通路等，對INS、VEGFA及炎癥細胞因子有抑制作用，未來可加強研究交泰丸治療失眠的潛在靶點與活性因子藥理作用機制研究，為其臨床應用提供依據。

3.5 黃連阿膠湯

《傷寒論》曰：“少陰病，得之二三日以上，心中煩，不得臥，黃連阿膠湯主之”，本方是由黃連、阿膠、黃芩、芍藥、雞子黃等組成[46]。交通心腎、滋陰降火是黃連阿膠湯的主要功效。連芩瀉心火，使火氣降于水，阿膠、雞子黃、芍藥滋腎陰，使陰水上濟于火，水升火降，安心除煩，寐自安。臨床上常用于本方治療心腎不交型失眠，以心煩不寐、入睡困難兼見五心煩熱、腰膝酸軟、口大渴、舌紅為主要診斷要點。研究證實，黃連阿膠湯治療失眠的免疫學機制是通過促進失眠大鼠Th1細胞因子的表達，降低Th2細胞因子的表達，致使Th1/Th2的平衡向Th1方向漂移以此治療失眠[47]。李惠林等專家采用此方治療失眠的效果顯著，并得到患者的認可[48]。

3.6 甘麥大棗湯

甘麥大棗湯源自《金匱要略》，由甘草、小麥、大棗組成。甘草養心、和中緩急，小麥寧心養肝，大棗補益氣血，三者相輔相成。本方治療因長期失眠而致的心血耗傷、肝陰受損、神失所養引起的寐不安[49]?，F代研究[47]發現甘麥大棗湯具有鎮靜、催眠、抗抑郁等藥理作用。楊申花等[50]對門診收治的隨機分組更年期失眠患者予以加味甘麥大棗湯治療后，女性失眠患者的匹茲堡睡眠指數有所下降，睡眠質量有所提升，具有臨床應用推廣價值。王重卿[51]運用甘麥大棗湯聯合益神顆粒治療效果顯著，總有效率為90.7%。中藥聯合應用提高整體治療效果的方法為臨床上診療失眠提供了幫助，進一步加強聯合治療的臨床觀察，為中藥治療失眠提供依據。

3.7 柴胡加龍骨牡蠣湯

“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語、一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”，此方主治少陽病兼見心膽不寧等癥狀。方中柴胡、桂枝解表和里，龍骨、牡蠣、鉛丹鎮靜安神、平肝潛陽，人參、大棗補氣益血，大黃泄熱，生姜、半夏和胃降逆，茯苓安心神，本方有表里同治、清肝瀉熱、定心安神功效?，F代研究認為柴胡加龍骨牡蠣湯主要生理作用機制是通過調節下丘腦—垂體、腎上腺軸(如促腎上腺皮質激素、皮質酮等)以及大腦單胺類神經遞質(如NE、DA5-HT等)水平，而改善睡眠質量[52]。

4 小結

中藥作為疾病治療的重要手段之一，對于提高睡眠質量效果奇佳，較西藥具有安全性更高、毒副作用小、療效理想、標本同治等優勢。值得深入思考的是，目前，對單味藥的研究居多，被研究藥物的類別亦趨于集中，患者如能依據自身病情，選用一些正確的單味中藥來進行治療，往往會收到意想不到的療效。同時，臨床上對于藥對的藥理研究和作用機制尚無準確定論，缺乏更為深入的挖掘；臨床上中藥湯劑治療失眠，多為某醫家的經驗方，并根據患者產生不寐的病因病機進行加減治療，在查閱和整理文獻的過程中發現，臨床實踐研究的樣本量小，無法提供更為科學的實驗數據以形成系統化。因此，未來首先應進一步加強具有鎮靜安神成分的天然藥物(如落花生枝葉、萱花草等)開發與利用，完善常用單味藥的藥效學研究，豐富中醫藥理論；其次，采用多靶點、多方位、多角度的藥對和方劑成分作用機制研究，利用多變量、重復實驗的方法排除不確定因素，明確藥物成分的作用及機制，提高臨床應用價值；最后，采用國家大力推行的“治未病”理論，積極預防失眠的發生及防止失眠程度的加重，將中藥與飲食、養生保健相結合,做到未病先防、既病防變的效果。