肝移植術后肺損傷高風險患者圍手術期肺保護研究進展

胡欣紅，蔡俊剛

(1.北京京西腫瘤醫院麻醉科，北京 100161； 2.北京大學國際醫院麻醉科，北京 102206)

隨著醫療技術的不斷發展，肝移植術成為治療終末期肝病唯一可行的有效方法，且隨著器官捐獻的持續推進，我國肝移植手術量逐年增加，國家衛生健康委員會公布的數據顯示，截至2018年底全國已成立人體器官獲取組織106個，器官捐獻量達1.8萬余例[1]，而術后臟器功能損傷直接影響患者的預后和生活質量，其中肺部并發癥的影響尤為明顯[2]。肝移植術后最常見的并發癥包括肺水腫、肺不張、胸腔積液等非感染性肺損傷，以及肺炎、肺感染等感染性肺損傷，感染性肺損傷往往發生較晚，但可明顯增加患者的病死風險。既往研究表明，肺損傷是直接影響患者預后和生存期的重要因素，發生率高達40%以上，病死率高達25.0%～30.0%[3]。引起肝移植術后肺部并發癥的因素較多，臨床研究報道，肝移植圍手術期患者年齡、術前終末期肝病模型評分、術中血管內容量變化、輸液類型選用不當、血流動力學顯著變化、術后機械通氣時長等均會加重臨界狀態下肺功能狀態，導致術后肺損傷[4-5]。因此，必須做好肺損傷高風險患者肝移植圍手術期的肺保護，以減少術后肺損傷發生。在臨床研究中，調整肺保護性通氣策略[呼氣末正壓通氣、吸入氧濃度(inspired oxygen fraction，FiO2)]以及圍手術期應用蛋白酶制劑(烏司他丁等)和中醫穴位針刺療法均能起到肺保護作用。現就目前肝移植術后肺部損傷高風險患者的圍手術期肺保護研究進展予以綜述，以期為臨床實踐提供依據。

1 肺損傷發生的病理機制

肺是人體最易受損傷的臟器之一，肺損傷的病理生理機制主要表現為：①肺是機體全身靜脈血回流的主要過濾器，也是重要的代謝臟器，回流的代謝物和毒物在肺被滅活、轉化等，因此靜脈血中的有毒物質回流入肺可引起肺損傷。②當機體受到嚴重創傷或發生嚴重感染時，大量壞死組織、內毒素等激活肺的免疫屏障，使巨噬細胞、中性粒細胞等明顯增多，進而在肺血管內腔堆積或黏附于內皮細胞等處，直接損傷肺功能；同時，上述壞死物質和內毒素還會產生大量血管活性物質、炎癥介質等，造成肺組織損傷，進而損害肺臟防御功能，導致感染[6]。肺部的上述生理特點決定了其在機體受到打擊時最易發生損傷。

2 圍手術期肺損傷相關危險因素

臨床上，患者個體狀況、手術類型與肝移植術后肺損傷發生和損傷程度密切相關,其中個體狀況主要包括年齡、合并癥、營養狀態等，但術后肺損傷與年齡的關系尚不明確。有研究報道，美國麻醉醫師協會麻醉風險分級、血清白蛋白<30 g/L與術后肺損傷發生有關[7]。充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病及腎功能損害等合并癥會增加肺損傷的發生風險[8-9]。

腹部外科手術患者術后肺損傷主要與患者術前呼吸功能、合并癥(如冠心病)等相關。臨床研究顯示，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、肥胖低通氣綜合征以及肺動脈高壓會增加肝移植術后肺損傷的發生風險[10]。其中，阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者術后低血氧、吸入性肺炎等的發生率明顯增加，導致患者住院診療時間延長、經濟負擔增加。肥胖低通氣綜合征患者主要表現為慢性高碳酸血癥[動脈血二氧化碳分壓>45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、睡眠呼吸障礙等，此類患者常因癥狀不明顯而未及時診治，且通常肺損傷患者多為阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。合并肺動脈高壓的肝移植患者術前肺部血管屏障可能已存在損傷，故此類患者術后可能出現呼吸衰竭，需長時間使用呼吸機輔助治療，患者住院時間明顯延長，但尚無一般肥胖、緩解期哮喘患者術后肺損傷發生增加的報道。

此外，手術時間、手術類型及麻醉方式均會影響肺損傷的發生[11]，手術時間超過3 h患者的術后肺損傷發生率最高[12]。膈肌功能失調、肺不張以及有創性機械通氣是胸腹部外科手術患者術后肺損傷發生率較高的主要原因；除肥胖患者外，腹腔鏡手術患者與開腹手術患者的術后肺部并發癥發生率比較差異無統計學意義[13]。全身麻醉患者更易出現肺部并發癥，可能與患者應用大量肌松藥有關，尤其與氣管拔管前肌松藥的作用是否完全逆轉有關。由此可見，肺損傷的發生與患者既往疾病類型(肥胖、呼吸系統疾病等)、手術方式、氣管插管全身麻醉以及是否應用肌松拮抗劑等相關，臨床工作中應以患者為中心、多科室密切協作，采取最利于患者的治療方案，以最大限度地避免肺損傷的發生。

3 肝移植圍手術期肺損傷高風險因素分析

目前，關于胸腹外科術后肺損傷風險因素的研究較多，但大多局限在挑選出的患者和手術，并不適用于其他患者與手術類型，因此可能不適用于不同手術、不同臨床情況患者的術后肺損傷風險分析。研究顯示，6項獨立危險因素與術后肺損傷發生有關，其中患者因素主要包括年齡、術前低氧血癥、近期呼吸道感染、貧血等；與手術相關的因素包括手術類型、手術時間、術中輸血量等[14]。基于上述因素以及術后肺損傷發生相關系數評分，可將肝移植圍手術期發生肺損傷分為低風險、中風險及高風險，其中高風險患者術后肺損傷的發生率大幅增加[15]。在手術相關因素中，手術類型是成年腹部手術患者發生術后呼吸衰竭的最主要風險因素，而年齡>60歲、腎灌注不足、慢性阻塞性肺疾病病史等亦是其主要風險因素，故此類患者圍手術期應采取可行的針對性肺保護措施，以預防和降低術后肺損傷的發生風險。

對肝臟部分切除患者術后肺損傷危險因素的研究表明，患者術前γ-谷氨酰轉移酶升高、手術時間長、血流動力學波動是術后肺損傷發生的獨立危險因素[16]。對胸腹手術患者術后肺部并發癥的術前因素進行研究發現，術前長期吸煙史、運動后呼吸困難、通氣儲備<25 L等會增加術后肺損傷的發生風險，且年齡>75歲患者術后肺部相關并發癥的發生風險增加2倍[17-18]。Brooks-Brunn[19]研究發現，腹部外科術后肺部損傷發生與年齡>60歲、體質指數>27 kg/m2、吸煙史、腹部手術史等有關。臨床前瞻性研究報道，術后肺損傷的發生與年齡>65歲、手術時長>2.5 h、既往肺病變、美國麻醉醫師協會麻醉風險分級>Ⅱ級以及急診時表現等有關[20]。Maia等[21]對擇期腹部手術患者的研究顯示，麻醉時長、手術類型、吸煙史、伴呼吸道疾病、最大吸氧量<19.37 ml/(kg·min)是術后肺損傷發生的獨立風險因素。可見，術后肺部損傷的發生風險可根據圍手術期有關因素進行預測，若根據術前問卷、體格檢查等篩選出肝移植術后肺部損傷高風險患者，應采取積極干預措施，做好圍手術期肺保護，以助于最大限度地降低危險因素的影響，減少術后肺損傷發生，保障肝移植術的安全性和有效性。

4 肝移植術后肺部損傷高風險患者圍手術期肺保護

4.1肺復張和呼氣末正壓 肺復張是在全身麻醉機械通氣過程中間斷給予高于常規氣道壓且持續一定時間的正壓通氣，通常在3～5 s內將氣道壓提升至30～40 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，持續30～60 s后，恢復最初氣道內壓。肺復張的作用主要有：①使發生萎陷的肺泡更多地達到復張；②防止小潮氣量通氣引起的肺不張。動物實驗與臨床經驗均證實，肺復張可有效改善肺氧合功能，提升肺順應性，進而減少肺結構和功能損傷發生[20]。

呼氣末正壓是指患者在呼氣終末借助麻醉機功能使肺內氣道壓高于大氣壓，進而使萎陷的肺泡重新擴張，提升功能殘氣量，增強肺順應性，改善通氣、氧合功能，以最大限度地減少肺內分流、調整血氧狀態，是臨床防治低氧血癥的有效方法[22-23]。最佳呼氣末正壓可以實現最佳肺順應性，使萎陷肺泡充分擴張，氧分壓達到最高水平，而肺內分流量降至最低，氧輸送量達到最高，對心排血量的影響最小，目前尚無統一的術中呼氣末正壓水平的標準。一項多中心隨機對照研究納入900例術后肺損傷高風險患者，基于亂數表法分成高水平呼氣末正壓組(12 cmH2O)和低水平呼氣末正壓組(≤2 cmH2O)，術后5 d高水平與低水平呼氣末正壓組的肺損傷發生率比較差異無統計學意義，但高水平呼氣末正壓組術中易出現低血壓，需應用較多血管活性藥物，而低水平呼氣末正壓更適用于術中保護性通氣[24]。另有研究表明，肥胖患者呼氣末正壓應大于5 cmH2O[25]。

采用肺復張+呼氣末正壓可有效提高呼氣末容積、改善肺順應性、增強肺氧合功能，而單純呼氣末正壓的有益作用不明顯，且肺復張后，復張肺泡維持開放狀態的時間與呼氣末正壓水平密切相關，若呼氣末正壓高于肺泡臨界關閉壓，1次肺復張的效果可持續4 h[26]。由于患者個體差異的存在，目前臨床尚無呼氣末正壓設定的明確標準。國內普遍認為，可依照靜態壓力-容積曲線確定呼氣末正壓的最佳值。靜態壓力-容積曲線的變化特征是吸入相初期壓力增加較快，但容量變化相對較小，當壓力增加到一定數值時，容量變化顯著增大，該壓力數值+2 cmH2O就是最佳呼氣末正壓值，可產生最理想的氧合作用與血流動力學。肺復張后，合適呼氣末正壓是維持肺泡開放的關鍵。有研究表明，通過吸氣相曲線確定呼氣相參數并不合適[26]，目前臨床上最佳呼氣末正壓的確定尚存在爭議。國外研究表明，有效肺復張能有效降低肺泡較長時間塌陷后復張所造成的損傷，但對于塌陷肺泡組織較少或采用吸氣平臺壓無法完全復張的塌陷肺泡，呼氣末正壓未表現出明顯的應用優勢[27]。因此，術前應用呼氣末正壓需考慮損傷肺組織的可復張性、潮氣呼吸的吸氣平臺壓、呼氣末正壓水平及肺泡閉合壓等。

4.2小潮氣量通氣策略 為了維持急性呼吸窘迫綜合征和急性肺損傷患者正常的pH值和二氧化碳分壓，機械通氣時的潮氣量通常參照預估體重設定為10～15 ml/kg，該通氣策略易導致氣壓傷、肺部炎癥反應。關于急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的多中心隨機對照研究發現，小潮氣量通氣組(6 ml/kg，預估體重)的病死率較傳統通氣組(12 ml/kg，預估體重)降低22%，且呼吸機使用天數并未多于傳統通氣組[28]，上述結果與臨床相關研究觀察結果一致，表明小潮氣量通氣能預防和減少肺部相關并發癥的發生。有證據顯示，非急性肺損傷患者進行機械通氣時，使用小潮氣量通氣能降低其進展為急性呼吸窘迫綜合征的風險，且小潮氣量通氣患者術后肺部感染、肺不張等的發生風險明顯低于大潮氣量通氣患者[22]。Futier等[29]對400例可能發生肺部并發癥的中危患者進行隨機對照研究，結果表明，在200例采用非保護性通氣患者中，55例出現肺內外并發癥，34例需術后進行無創通氣或再插管通氣；而采用小潮氣量通氣者(6～8 ml/kg)中，10.5%(21/200)出現肺內外并發癥，術后需無創通氣患者為5%(10/200)，住院時間縮短約2.45 d，表明小潮氣量通氣對預防術后肺部并發癥發生具有積極作用。肝移植患者往往一般情況較差，可能存在低蛋白血癥、肺內分流增加，且肝移植手術的創傷較大，存在缺血再灌注損傷等高危因素，故建議在肝移植圍手術期應用小潮氣量機械通氣，以降低術后肺部并發癥發生率。

4.3調整FiO2通常認為，吸入純氧能夠有效防治低氧血癥，調高FiO2雖能有效改善動脈血氧分壓，但長時間吸入高濃度氧氣會出現氧中毒。當吸入FiO2>60%氧氣時，肺泡內的大多數氮氣被氧氣替代，肺泡中的氧氣在很短時間內彌散到血液中，若呼吸道不暢，則肺泡出現萎陷，最終導致肺不張。臨床研究顯示，100%氧氣雙肺通氣干預1 h或單肺通氣干預3 h兔的肺部炎癥損傷較低于50%氧濃度通氣兔更明顯[30]。在單肺通氣中，較低的FiO2可有效減少炎癥反應，因此為了獲得滿意的血氧飽和度并減少肺損傷發生，將FiO2調整為50%～70%是臨床的理想選擇。

4.4烏司他丁肺保護作用 烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，能夠抑制多種水解酶(彈性蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質酸酶、組織蛋白酶等)的活性，進而清除氧自由基、穩定溶酶體膜、抑制手術所致的炎癥因子的釋放，同時改善組織灌注和微循環，對重要臟器具有保護作用。研究表明，烏司他丁對感染、手術或麻醉期間的組織器官(心、腦、肺、肝、腎等)有明顯的保護作用[31-33]。肝移植術中應用烏司他丁能夠改善患者氧合功能、降低機體炎癥因子水平，減少術后肺損傷的發生[34-35]。國外研究發現，烏司他丁能夠降低膿毒性休克患者腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平，起到肺保護作用[36-37]。

4.5中醫穴位針刺 穴位針刺是我國傳統醫學的重要方法，治療各種肺部疾病(上呼吸道感染、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、病毒性肺炎等)的效果顯著，可改善支氣管哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病引起的憋喘，并可改善肺功能、減少氣道炎癥介質表達，從而抑制肝移植患者炎癥介質產生及肺部炎癥反應。對電針針刺在肺缺血再灌注損傷中作用的研究顯示，電針針刺家兔足三里能抑制巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤，減輕肺缺血再灌注的脂質過氧化反應，保護肺功能，降低家兔單肺通氣模型中肺組織的血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-8水平，減輕肺間質和肺泡水腫，減少肺損傷[38]。另有研究發現，經皮穴位電刺激能抑制開胸單肺通氣患者白細胞介素-1β、白細胞介素-8、粒細胞彈性蛋白酶的釋放，進而減少肺損傷[39]。穴位電刺激可減少術后肺部炎癥反應，減少肺損傷的發生，改善患者術后肺功能，因此，在肝移植圍手術期應用穴位針刺有利于保護肺功能，并為圍手術期肺保護提供新的臨床思路和研究方向。

5 小 結

肝移植術是治療終末期肝病的有效方法，術后肺損傷嚴重影響患者康復和生活質量。圍手術期識別肺損傷高風險患者，采用科學方法進行積極預防，可有效減少肺部并發癥的發生。目前預防措施主要包括采用肺保護性通氣策略、合理的氧濃度、合理應用抗炎藥物以及中醫針刺治療等。目前對圍手術期肺保護通氣策略的選擇仍有爭議，應積極探索適用于肺損傷高風險患者的有效個體化通氣方法，以減少術后肺損傷的發生，提高肝移植患者的術后安全性，實現理想的治療效果和預后。