血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在治療心血管疾病中的研究進展

于 宏 李永東

1 內蒙古醫科大學，內蒙古呼和浩特市 010000; 2 內蒙古包鋼醫院心血管內科

近年來，我國心血管疾病患病率呈持續上升趨勢，而心力衰竭是各種心臟疾病的發展結果，為國家和社會帶來沉重的負擔[1]。心力衰竭(以下簡稱心衰)的治療主要包括藥物治療和機械治療兩方面，而目前主要以藥物治療為主。在《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》明確指出血管緊張素轉換酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin receptor blockers,ARB)+β受體阻滯劑+螺內酯被稱為黃金方案，使心衰病死率有所控制[2]。在《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》中根據左室射血分數將心衰分為射血分數降低心衰、射血分數中間值心衰和射血分數保留心衰,在射血分數降低心衰治療中稱ACEI或ARB或血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)+β受體阻滯劑+螺內酯為金三角方案，并推薦可耐受ACEI或ARB類藥物，可直接用血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)來替代[3]。ARNI其代表藥物為沙庫巴曲纈沙坦(Sacubitril/Valsartan，Sac/Val)，Sac/Val開啟了治療心力衰竭的新篇章。

Sac/Val通過抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統以抑制心肌重構，抑制嗜鉻粒蛋白A(Chromogranin，CgA)表達以抑制心室重構，抑制轉化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)表達以減少心肌纖維化，從而發揮改善心功能作用。因此，Sac/Val在治療心血管疾病中有重要的作用，現對Sac/Val治療心力衰竭的作用機制及其應用進展進行綜述。

1 ARNI的作用機制

1.1 抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統 心衰發生時，交感神經系統和腎素—血管緊張素—醛固酮系統的激活為代償反應，通過增加水鈉潴留、外周動脈血管收縮、心率及心肌收縮性來維持心臟射血量。交感神經活動增加導致腎臟入球小動脈收縮和流經腎小球的血流量減少，從而導致腎素由腎小球釋放到入球小動脈中，也會激活腎小球上的β1-腎上腺素受體，進一步刺激腎素的釋放[4]。血管緊張素原在肝臟中形成并且由腎素被轉化為血管緊張素Ⅰ，血管緊張素轉化酶將血管緊張素Ⅰ切開，形成2個含有八肽的血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ是一種強大的血管收縮劑。血管緊張素Ⅱ刺激血管緊張素Ⅱ受體1在腎上腺球狀帶釋放醛固酮，這對心力衰竭的發生發展有重要影響[4]。纈沙坦是ARB類藥物，阻斷血管緊張素Ⅱ的生理作用，減少水鈉潴留，延緩心衰的發生。動物實驗表明口服Sac/Val在Sprague-Dawley大鼠中引起心房利鈉肽呈劑量依賴性增加(由于腦啡肽酶抑制)，并在高血壓雙轉基因大鼠中血壓呈劑量依賴性降低。在一項由健康者參加的隨機雙盲試驗中，其結果表明治療與腎素濃度和活性以及血管緊張素Ⅱ的增加有關。一項隨機、開放交叉研究中，納入了56名健康成人，口服Sac/Val 400mg和Val 320mg具有相同的效果[幾何平均比(0～∞)，90%可信區間：0.82～0.99][5]。以上動物實驗及臨床試驗表明Sac/Val具有抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統作用。

1.2 抑制CgA表達 CgA是顆粒蛋白家族中研究最多的成員，而較短的功能性CgA肽片段對心肌細胞死亡，缺血再灌注損傷和心肌Ca2+處理具有保護作用，并且還有誘導血管生成的作用。蛋白質糖基化是重要的翻譯后調控機制，最近發現CgA分子在衰竭的心肌中被高糖基化。與其他急性心力衰竭患者相比，急性心力衰竭合并CgA濃度偏低的患者死亡率增加。其他研究也證明，循環性CgA的濃度與心力衰竭疾病階段同時增加。粒蛋白家族似乎影響心力衰竭的病理生理，而CgA糖基化過多可能直接與心力衰竭疾病的進展有關[6]。張凈將60名擴張型心肌病合并心衰患者作為觀察組，選取同期體健病人作為對照組，再將觀察組隨機雙盲分為A、B兩組，A 組給予培哚普利(起始2mg，口服，1次/d，逐漸增加劑量，直至目標劑量8mg，口服，1次/d)，B組給予沙庫巴曲纈沙坦(諾欣妥25mg，口服，2次/d，每2周劑量倍增1次，直至目標劑量200mg，口服，2次/d，調整至最大耐受劑量后維持治療直至3個月)，其試驗結果是觀察組CgA水平(291.96±165.64)mg/L明顯高于對照組(49.39±12.70)mg/L(P<0.01)，又一次證明了CgA水平與心衰嚴重程度成正比；觀察組經治療后B組CgA水平(165.3±77.68)mg/L較A組(224.2±101.18)mg/L下降更明顯(P<0.05)，證明了Sac/Val具有抑制CgA表達作用[7]。

1.3 抑制TGF-β表達 抑制心肌重塑的關鍵在于抑制心肌纖維化，其主要是由肌成纖維細胞的形成和細胞外基質分泌過多造成的[8]。細胞外基質由肌成纖維細胞分泌到組織間隙中，為心肌提供了結構支持作用，對受損心肌起著修復的作用[9-10]。正常的靜態成纖維細胞通過TGF-β信號轉導通路轉化為肌成纖維細胞后，才有了產生細胞外基質和組織修復的能力，導致心臟纖維化并最終導致心力衰竭[11]。TGF-β通過促進心肌細胞凋亡和心肌肥大，進而導致心肌纖維化[12-14]。TGF-β結合成纖維細胞中的Ⅰ型和Ⅱ型受體以及TGF-β/Smad信號傳導通路，啟動了成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化的過程。肌成纖維細胞一旦形成，不僅會分泌細胞外基質成分，還會分泌TGF-β、血管緊張素和內皮素-1，它們以循環的方式進一步增加了更多成纖維細胞的形成和細胞外基質沉積[15]。B型鈉尿肽抑制TGF-β調控基因的表達[16]，Sac/Val通過增加B型鈉尿肽水平來抑制TGF-β表達。在一項由鏈球菌素誘發的糖尿病合并心衰小鼠模型中評估ARNI作用和機制的動物試驗中顯示，Sac/Val組左心室纖維化面積的百分比明顯低于對照組(P=0.003)和Val組(P=0.04)，說明使用Sac/Val治療可顯著抑制 TGF-βmRNA 在心臟組織中的表達[17]。

2 ARNI的應用進展

2.1 在射血分數降低心衰中的應用 PARADIGM-HF是一項隨機雙盲平行對照大型臨床試驗，其觀察主要終點是發生心血管死亡或首次心力衰竭住院的時間，與依那普利組相比，Sac/Val組可明顯降低心衰死亡率(危險比0.80，P<0.001)，降低心血管死亡率(危險比0.80，P<0.001)；因心衰住院的患者在 Sac/Val組和依那普利組各有537 名和658名(危險比0.79，P<0.001)。觀察次要終點：從基線到8個月在堪薩斯城心肌病問卷(KCCQ)的臨床分數的平均變化是Sac/Val組減少2.99分，依那普利組減少4.63分[組間差：1.64分(0.63～2.65分)，P=0.001][18-19]。總體說來，Sac/Val可改善射血分數降低心衰患者的死亡率和再住院率，明顯改善預后。安全性上，Sac/Val組的低血壓和非嚴重血管水腫患者比例較高，但腎損傷、高血糖和咳嗽的比例低于依那普利組。

2.2 在射血分數中間值心衰中的應用 在PARAGON-HF試驗中，分組分析表明，婦女和射血分數中間值患者可以從Sac/Val治療中獲得更多好處[20]。一項薈萃分析結果為與ACEI和ARB相比，Sac/Val顯著降低了射血分數中間值心衰和射血分數保留心衰患者住院率并且改善心功能，但是心血管死亡率和全因死亡率未顯著降低。此外，NT-proBNP和LVEF未明顯變化。在安全性方面，Sac/Val可能會增加低血壓的風險，但血肌酐升高的發生率在Sac/Val低于ACEI和ARB[21]。

2.3 在射血分數保留心衰中的應用 PARAGON-HF試驗旨在確定Sac/Val在慢性射血分數保留心衰患者的療效和安全性。經過35個月的中位數隨訪后，與纈沙坦組相比，Sac/Val組的主要終點減少了13%(RR：0.87，95%CI：0.753～1.005，P=0.058)。但因心衰再住院率有所降低(RR：0.85，95%CI：0.72～1.00)，而對心血管死亡率沒有發現任何益處。關于次要標準，Sac/Val組觀察到生活質量和心力衰竭癥狀顯著改善。低血壓和神經性水腫的發病率較高，但高鉀血癥發生率較低[21]。與Val組相比，射血分數保留心衰患者中Sac/Val對LVEF的不同結果和不同治療益處有所貢獻，特別是在婦女和有癥狀的患者中，射血分數略有降低。PARAGON-HF試驗結果表明，具有某些臨床特征的射血分數保留心衰患者且沒有經過循證治療的患者，用Sac/Val治療可能有益。然而，ARNI在射血分數保留心衰中的相關性仍未得到證實。因此，需要更多的分析和研究，以便更好了解這種異質種群[22]。

3 小結

Sac/Val主要用于心衰的治療，通過抑制心肌重構和調節神經內分泌系統改善心功能，降低心衰死亡率和再住院率，改善生活質量，為家庭、社會和國家減輕了負擔，是心衰患者的福音。同時，Sac/Val在治療冠心病、高血壓、心律失常等心血管疾病發揮著同樣重要的作用，能夠改善長期預后，安全性高且耐受性好，值得廣泛應用。