終末期腎臟病合并不寧腿綜合征治療研究

周 浩，楊 林

（三峽大學第一臨床醫學院/宜昌市中心人民醫院腎病內科，湖北 宜昌 443003）

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是一種常見的神經系統性疾病，主要表現為患者休息時雙腿如蟻咬般強烈不適，常于夜間加重，運動后可短暫緩解，嚴重時可影響患者生活質量，甚至產生抑郁情緒[1]。不寧腿綜合征由病因學分為原發性和繼發性兩類，繼發性不寧腿綜合征是終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）患者常見并發癥之一。終末期腎臟病患者不寧腿綜合征的患病率在國外不同研究中差別很大，從6.6%～70%不等[2]，國內一項相關研究結果為40.7%[3]，提示我國終末期腎臟病患者有著較高的不寧腿綜合征發病率。國際上在治療方面采用較多的是2013 年國際不寧腿綜合征研究小組（the International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）發布的實踐指南[4]，2021 年國內也發布了中國指南[5]。但兩個指南面對的人群范圍均較為廣泛，對于終末期腎臟病患者涉及較少，且大部分內容集中在藥物治療上；而終末期腎臟病患者作為腎臟功能衰竭的一類特殊群體，在不寧腿綜合征的治療方面不能簡單的等同于普通人群。有研究報道[6]，不寧腿綜合征會增加終末期腎臟病患者心腦血管事件的發生率，并且會降低生活質量及增加死亡風險，故臨床上應及時發現并給予處理。本文將對近年來終末期腎臟病患者不寧腿綜合征的治療研究做一綜述，以期為該病的治療提供一定參考。

1 腎臟代替治療

終末期腎臟病患者腎小球濾過率降低，不能充分排泄內源性和外源性毒素，尤其是多肽類、甲狀旁腺激素、核糖核酸酶、β2-微球蛋白等中大分子量毒素；其在體內大量蓄積使神經元細胞脫髓鞘，進而導致神經突觸生理功能受損，增加基底神經節損傷的易感性，最終導致不寧腿綜合征的發生[7]。腎臟代替治療主要包括血液透析、腹膜透析、腎臟移植，可有效清除體內毒素，達到治療不寧腿綜合征的效果。

1.1 家庭短期每日血液透析 與傳統血液透析模式相比，家庭短期每日血液透析增加了每周透析次數，縮短了每次透析時長（6 次/周，2 h/次），有助于改善患者臨床癥狀及生活質量。Jaber BL 等[8]的一項長達12 個月的前瞻性研究顯示，235 例終末期腎臟病患者中，不寧腿綜合征占比從最開始的35%降至12個月時的26%，中重度不寧腿綜合征比例從59%降至43%，并且發現患者嚴重程度評分在12 個月時顯著降低。分析原因可能是家庭透析為患者提供了更舒適的環境，每日短時透析使患者透析更為充分，可有效排除體內毒素；但由于經濟負擔等原因，家庭血液透析仍難以普及。近年來隨著穿戴式血液透析裝置研究的增多，其對于終末期腎臟病患者不寧腿綜合征療效值得期待。

1.2 高通量血液透析 高通量血液透析與低通量血液透析是終末期腎臟病患者的兩種主要透析方式。與低通量血液透析相比，高通量血液透析將彌散、對流、吸附3 種方式相結合，對中大分子量毒素有著更好的清除效果。羅進輝等[9]研究表明，與使用低通量血液透析的對照組相比，使用高通量血液透析的觀察組其血磷、甲狀旁腺激素、β2-微球蛋白等指標降低更為明顯，且治療后不寧腿綜合征平均嚴重程度評分明顯低于對照組。高通量血液透析清除能力雖不及血液透析濾過及血液灌流，但其具有費用低廉，容易獲得的優點，對于合并不寧腿綜合征的終末期腎臟病患者來說可能是更優先選擇。

1.3 冷透析 Sakkas GK 等[10]的研究發現，與使用37 ℃透析液的患者相比，使用36 ℃透析液的患者不寧腿綜合征運動癥狀減少36%～54%，感覺癥狀減少10%，提示冷透析也是治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征的方法之一。分析原因可能是冷透析可降低患者體內溫度，改善全身血流動力學穩定性，從而達到改善不寧腿綜合征癥狀的效果。此外，血管內皮損傷可能會加重不寧腿綜合征癥狀，而冷透析對血管灌注有保護作用，從而減輕血液透析所致的血管損傷，進而改善不寧腿綜合征癥狀[11]。魯華等[12]研究證明了普拉克索聯合冷透析治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征比普拉克索聯合常溫透析效果更好。但兩項研究樣本量均較少，其結論的準確性有待大樣本研究證實。而且國內外關于冷透析的研究少，其安全性也有待評估。

1.4 腎移植 Azar SA 等[13]研究納入了28 例接受腎移植治療的終末期腎臟病合并不寧腿綜合征患者，發現術后3～32 d 有17 例患者不寧腿綜合征癥狀消失，術后6～38 d 所有患者不寧腿綜合征癥狀均消失，且有14 例移植腎功能良好的患者在術后3 年隨訪里未再出現不寧腿綜合征癥狀。另有一項橫斷面調查也證實了接受腎移植治療的終末期腎臟病患者不寧腿綜合征患病率遠低于維持性透析患者[14]。對于終末期腎臟病合并不寧腿綜合征患者而言，腎移植可能是最佳選擇，但由于腎源限制，一方面患者難以獲得腎移植治療，另一方面相關研究也難以大規模開展。

2 藥物治療

2.1 鐵劑治療 多巴胺缺乏被認為是不寧腿綜合征的主要發病機制之一，而鐵是多巴胺合成限速酶的關鍵輔酶，鐵缺乏會降低多巴胺合成，進而導致不寧腿綜合征發生[15]。2018 年國際不寧腿綜合征研究小組發布的鐵劑治療不寧腿綜合征指南中提及，當成人不寧腿綜合征患者血清鐵蛋白≤75 μg/L 時應該給予鐵劑治療[16]。2021 年國內發布的指南中也給出了同樣的意見，并指出口服硫酸亞鐵聯合維生素C對此類患者可能有效[5]。Bae H 等[17]研究顯示，靜脈注射羧基麥芽糖鐵對治療患有缺鐵性貧血的不寧腿綜合征患者在短期（6 周）和長期（52 周）中均具有顯著的療效和安全性。但是目前關于終末期腎臟病合并不寧腿綜合征患者鐵劑治療的相關研究較少，并且對于鐵劑治療的長期益處或安全性仍有待進一步研究。

2.2 多巴胺類藥物 多巴胺激動劑是治療不寧腿綜合征的一線用藥，代表性藥物有普拉克索和羅匹尼羅。普拉克索為中重度不寧腿綜合征的首選藥物，H?gl B 等[18]通過對331 例不寧腿綜合征患者的研究發現，使用6 個月的普拉克索可以使患者的嚴重程度評分顯著降低。國內一項針對終末期腎臟病患者的研究也表明，應用普拉克索后患者不寧腿綜合征癥狀可以得到部分改善[19]。羅匹尼羅與普拉克索類似。Khan FH 等[20]研究表明，低劑量的羅匹尼羅可以明顯改善不寧腿綜合征患者的睡眠質量及生活質量。邵寧等[21]研究發現，血液透析時加用羅匹尼羅可以更好的改善終末期腎臟病患者不寧腿綜合征癥狀，且不良反應少。但普拉克索和羅匹尼羅具有多巴胺能激動劑共有的副反應，如惡心、嗜睡、煩躁、直立性低血壓、運動功能障礙等，患者在服用藥物期間應禁止從事駕駛等高警覺性工作，以免造成事故發生。

2.3 加巴噴丁類似物 加巴噴丁是一種α2δ-1 激動劑，作用于神經元中電壓依賴性鈣通道的一個亞單位，在人體中以原形通過腎臟排泄，故常在終末期腎臟病患者透析治療之后使用。一項關于加巴噴丁和左旋多巴治療血液透析患者不寧腿綜合征的對照研究發現，使用加巴噴丁組較使用左旋多巴組不寧腿綜合征癥狀改善更加明顯[22]。史春紅等[23]對血液透析合并不寧腿綜合征患者的研究也表明，加巴噴丁治療組患者治療后嚴重程度評分為（15.3±9.2）分，低于對照組的（23.2±11.2）分。然而Ishida JH 等[24]研究發現，加巴噴丁會增加患者精神狀態改變、跌倒和骨折的風險，提示可能尚需要更多的研究以確定加巴噴丁在終末期腎臟病患者中的最佳使用劑量，以減少其使用風險。

2.4 阿片類藥物 長時間以來，阿片類藥物一直作為不寧腿綜合征治療的經驗性用藥選擇，目前觀點認為其適用于重度及難治性不寧腿綜合征患者，以減輕患者臨床癥狀，但很少有研究衡量阿片類藥物的有效性。有研究評估了羥考酮聯合納洛酮對276 例以疼痛為臨床表現的不寧腿綜合征患者的療效，結果顯示，與安慰劑相比，羥考酮聯合納洛酮治療12周可使患者嚴重程度評分顯著降低，并且這一效果可持續至40 周[25]。然而阿片類藥物存在著抑制呼吸、成癮性等不良反應，并且目前缺乏針對終末期腎臟病患者的研究，故臨床上使用阿片類藥物治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征時需更加謹慎。

3 非藥物治療

3.1 有氧運動 Giannaki CD 等[26]的研究隨機將32 例診斷為不寧腿綜合征的血液透析患者分為有氧運動組、多巴胺激動劑組和安慰組，通過6 個月的觀察發現，有氧運動組和多巴胺激動劑組不寧腿綜合征癥狀分別減少46%（P=0.009）和54%（P=0.001）。另有研究顯示[27]，有氧運動對維持性血液透析患者不寧腿綜合征癥狀有改善效果，并可以降低其抑郁癥狀和疲勞程度。其機制可能是有氧運動促進了大腦β內啡肽酶的釋放，進而使不寧腿綜合征癥狀得到緩解。張麗等[28]研究發現，30 min/d，3 次/周的有氧運動可以使終末期腎臟病患者不寧腿綜合征癥狀得到明顯緩解。然而，目前國內外研究大部分為短期有氧運動對終末期腎臟病患者不寧腿綜合征癥狀的作用，鮮有研究證明長期有氧運動的益處，且尚缺乏針對腹膜透析及腎移植患者的研究。此外，不同強度、不同時間段、運動持續時間等是否會表現出不同的臨床效果，也有待進一步研究。

3.2 甲狀旁腺切除術 目前認為終末期腎臟病患者甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）過高導致體內鈣磷代謝紊亂是不寧腿綜合征的誘因之一[29]，在此理論基礎上，甲狀旁腺切除可作為終末期腎臟病患者緩解不寧腿綜合征癥狀的治療方法之一。Santos RS 等[30]通過對19 例接受甲狀旁腺切除術的維持性血液透析患者的研究發現，手術后患者不寧腿綜合征癥狀可從52.6%下降到21%（P=0.044），且中重度至極重度不寧腿綜合征癥狀的比例從90%降至20%（P=0.017）。趙文燕等[31]研究也表明甲狀旁腺切除術治療維持性血液透析患者繼發性甲狀旁腺功能亢進癥療效顯著，且可以明顯提升患者生活質量。但目前相關研究均存在樣本量較少的缺點。

4 其他

研究顯示[32]，不寧腿綜合征癥狀與患者體內低腺苷能狀態相關，腺苷轉運蛋白抑制劑（如非選擇性ENT1/ENT2 抑制劑）可誘導細胞外腺苷增加，進而改善患者不寧腿綜合征癥狀。Mohammadi MM 等[33]研究表明，血液透析時使用近紅外光刺激患者腿部及足部穴位可減輕患者的不寧腿綜合征癥狀，降低其嚴重程度評分。也有學者提出橄欖油按摩在降低終末期腎臟病患者不寧腿綜合征癥狀上有短期效果，其具體做法是將橄欖油涂抹在足底到膝蓋以下區域，按摩5 min/次，2 次/周[34]。針灸治療、穴位按摩、中藥足浴、艾灸等中醫治療終末期腎臟病患者不寧腿綜合征上也有少量報道，但尚缺乏大樣本研究。

5 總結

不寧腿綜合征作為終末期腎臟病患者常見的并發癥之一，嚴重影響患者的情緒、睡眠及生活，給患者造成巨大困擾。臨床診斷時除了必要的診斷標準及評分外，還可進一步評估患者的睡眠狀況、焦慮狀態、生活質量等。治療方面由于終末期腎臟病患者腎臟功能差，在藥物選擇及劑量使用時需更加慎重，血液透析作為終末期腎臟病患者延續生命的常規手段，如果能進一步針對透析時間、透析流量、透析方式等與不寧腿綜合征療效相關性研究，可能有助于推進終末期腎臟病患者不寧腿綜合征的治療。總之，終末期腎臟病患者有著較高的不寧腿綜合征發病率，需引起臨床醫師的足夠重視。