獲得性氣道瘺的治療進展

陳偉莊，吳宏成

由于各種原因造成氣道管壁的完整性受到破 壞，管壁上出現瘺口時稱為氣道瘺。氣道瘺可累及到縱膈、胸膜腔及食管等組織和器官，主要包括氣管縱隔瘺（TMF）、支氣管胸膜瘺（BPF）和食管氣管瘺（ERF）。長期以來，氣道瘺一直是呼吸科關注的一種危重疾病，常需要與胸外科、消化科等多個學科共同討論制定治療方案。氣道瘺可分為先天性和獲得性，相比于先天性瘺，主要影響成年人群的是獲得性瘺。因此，本文僅對獲得性氣道瘺的病因及治療進展進行闡述。

1 病因

1.1 惡性氣道瘺 獲得性氣道瘺分良性與惡性兩大類。惡性氣道瘺常為腫瘤進展侵襲所致，常見的腫瘤有食管癌、肺癌、喉癌、甲狀腺癌及淋巴瘤等；以及腫瘤治療的并發癥導致，如放療、手術、化療、激光治療、器械或由先前植入的支架引起的壓力壞死。在一項回顧性研究中，調查了1 095名食管癌患者，有52名患者發生了氣道瘺，其原因中28.8%的病例被認為與腫瘤治療有關，65.4%的病例與腫瘤進展有關。一些新的研究報道顯示，抗血管生成藥物的使用，如貝伐珠單抗，可能與氣道瘺的發生有關，特別是與侵入性操作相結合時。

1.2 良性氣道瘺 常發生在長時間機械通氣下的導管氣囊壓迫，氣管插管或氣管切開損傷，胸部或頸部的鈍性或穿透性損傷，既往氣管或食管手術史，肉芽腫性縱隔感染，支架相關損傷，攝入異物或腐蝕物，感染及內窺鏡檢查（食管鏡檢查/支氣管鏡檢查）等。糖尿病、既往氣道感染、使用類固醇激素及營養不良等合并癥的存在被認為是瘺道形成的危險因素。

2 治療

氣道瘺主要危害生命的是難以控制的肺部、胸腔、縱膈感染和因感染、禁食和基礎疾病導致的營養不良。一般原則是治療解剖異常引起的并發癥，同時解決瘺管形成的病因和危險因素。在進行治療決策前，首先應對患者的生存期進行評估，如果生存期在12周之內，應選擇姑息治療和提供最佳支持治療，包括使用抗生素控制感染、營養支持及止咳化痰。對于存在消化道瘺的患者，除禁食外，還應將床頭抬高至≥45°的體位，應用抑酸治療以降低胃酸的酸度和分泌，胃腸減壓以減少酸性胃液流入呼吸道，在適當的臨床情況下，也可以考慮放置胃造瘺管用于排出殘留的胃內容物。對于機械通氣患者，可以推進氣管插管以將球囊固定在瘺管的遠端，阻斷遠端呼吸道與瘺管的貫通。

2.1 營養方式的選擇 對于體力評分差、感染重及營養不良的氣道瘺患者，靜脈給予營養支持較常用，特別是氣管食管瘺患者。禁食或腸外營養應用的時間過長會引發腸黏膜絨毛萎縮、屏障功能損害、細菌或毒素移位以及其他并發癥，同時增加治療費用。目前，國內營養支持標準是“能進行腸內營養則首選腸內營養”，營養支持標準為104.65 kJ·kg－1·d－1，糖脂比為6∶4，氮熱比為100∶1。有研究比較了腸內營養與腸外營養，發現腸內營養可以提高生存質量和臨床結局，促進胃腸道功能的恢復，減少患者的經濟負擔。因此，對于重癥的氣道瘺患者，選擇腸內營養可能仍具有優勢；在氣管食管瘺患者中，如臨床條件允許，建議行空腸造瘺管用于腸道喂養。

2.2 引流和沖洗 氣道瘺口形成，分泌物經瘺口向周圍組織擴散造成感染形成膿腔。如膿腔反復感染，長時間不閉合，引流和沖洗可作為一種治療的選擇。胸腔閉式引流在支氣管胸膜瘺的治療中占有重要地位。引流膿腔時，可在膿腔最低點放置較粗的引流管（28～32 F），外接胸腔閉式引流瓶，保持引流管通暢；需要沖洗時，應在膿腔最高點放置細管（如14G中心靜脈管）。最初沖洗液采用0.9%氯化鈉注射液，后可由膿液、痰液等培養的細菌學檢查，根據藥敏試驗結果配置沖洗液。沖洗液由上管緩慢滴入，沖洗到下管引出的氣體及膿液明顯減少或消失為止。開始沖洗的前0.5 h，要仔細觀察患者的反應情況，由慢到快，指導患者改變體位。偶可出現嗆咳，通過改變患者體位及調整沖洗速度，相關癥狀可迅速緩解；若癥狀持續存在不緩解，應立即停止沖洗，檢查下管通暢情況，并囑患者變換體位。注意保持胸管及縱隔引流管通暢，防止因胸腔粘連導致沖洗液積聚于胸內。

2.3 外科手術治療 對良性獲得性氣道瘺患者，如有手術機會應盡可能爭取手術切除瘺管和病變組織。外科手術主要是修補瘺口和填充閉合膿腔。瘺口直徑＜3 mm或內鏡封堵漏口使得大瘺變小瘺的無需修補；而瘺口直徑＞3 mm且內鏡治療又無效的則需要外科手術治療。目前，以瘺管切除+瘺口修補+帶蒂皮肌瓣移植術治療效果好，主要是切除病變組織，利用自體組織瓣封閉瘺口及填塞殘腔；單純直接應用肌瓣移植填塞術因胸腔依然存在反復感染和持續漏氣，這會導致部分患者手術失敗。因此，術前或術中封堵、手術修補關閉瘺口成為決定手術成功的關鍵。惡性獲得性氣道瘺患者大多數為腫瘤進展導致，經常營養不良，并且通常正在接受化療和/或放療，大多不適合手術治療，多采用介入治療或內科保守治療。

2.4 介入治療

2.4.1 支架置入 支架置入主要是為了封閉瘺口，隔絕氣道或肺與周圍組織、器官間的貫通。支架置入可以提高生活質量，但可能不會促進瘺口的愈合。過大的支架會拉伸管腔，導致瘺口擴大，從而降低迅速愈合的可能性。過小的支架不能貼合管腔，導致瘺口密封差，氣體或分泌物仍可外溢。在惡性腫瘤引起的瘺管中，支架置入術被認為是首選治療方法。氣道瘺口位置不同可選擇的支架形態和預后也不同。王洪武團隊開發了一個針對中央氣道瘺口位置的分類系統模型，提出了八個區域選擇不同的支架形態。Qureshi等提出了一個中央氣道瘺口五區域分類法，I為環狀軟骨2 cm內；IIa為氣管近段；IIb為氣管遠端；III為隆突；IV為左、右主支氣管干；Ⅴ為其余遠端支氣管。I型和V型預后較好（中位生存期分別為44和52個月），IIa型、IIb型、III型和IV型預后較差（中位生存期分別為6、3、5和7個月）。

氣道支架封堵瘺口可選擇氣道覆膜金屬支架或硅酮支架。王洪武等選擇使用金屬覆膜支架，其在惡性氣管瘺中瘺管的完全閉合率為71%，沈世茉等采用Dumon硅酮支架治療氣管瘺，其明顯改善了患者的生活質量。覆膜金屬支架耐久性較差，支架置入后長期異物感、肉芽組織增生阻塞管道及支架移位斷裂等并發癥較多，這種耐久性在生存有限的惡性氣道瘺中不太重要，使得覆膜金屬支架在惡性氣道瘺中易被接受。而硅酮支架的耐久性較金屬支架好，在良性氣道瘺中更受青睞，支架兩端長度以超過病變范圍20 mm為宜，支架直徑一般大于正常氣道內徑10%～20%或等于氣道前后徑。

對于食管氣管瘺，還可通過食道支架封堵瘺口，常用兩端帶蘑菇頭的食管自膨式全覆膜或部分覆膜金屬支架，是惡性腫瘤患者的理想支架。將覆膜自膨式金屬支架與未覆膜相比較，覆膜支架顯示出對腫瘤向內生長的抵抗力增加，但具有更高的遷移率，用覆膜部分來封閉瘺口，對抗腫瘤，裸露部分起固定作用。但也有越來越多的證據傾向使用覆膜自膨式金屬支架來治療良性氣食道管瘺。矛盾的是食管支架植入會并發外源性氣道壓迫、出血及食管穿孔，形成新的食道氣管瘺。對于因食管支架置入引起的外壓性氣道阻塞的高風險患者，在特定情況下可考慮合并氣道和食管“雙”支架置入術。然而，雙支架的做法仍然是有爭議的，主要問題之一是氣道支架和食道支架的徑向力相反，支架間摩擦可能會導致組織壓力性壞死，會導致瘺管擴大及致命性出血。Herth等的前瞻性研究比較了雙支架與單支架的療效，在112例患者中，65例（58%）接受了單氣道支架，37例（33%）接受單食管支架，10例（9%）接受了雙支架，中位生存期分別為182、249和245 d。為了減輕支架對管腔的徑向力，個體化的支架至關重要。隨著生物醫學工程材料制造的發展，3D打印氣道支架應運而生。黃蔚等率先報道了3D打印支架應用于隆突或主支氣管的胸腔胃氣道瘺，全部患者的瘺管均被治愈，支架沒有斷裂，且被全部取出，支架留置時間為64 d（52～69 d）。

2.4.2 激光和冷凍 氬氣刀很早被用于瘺口閉合，通過燒灼瘺口周圍黏膜，使蛋白變性產生炎癥反應，促進炎癥區域的血管增生和組織愈合。Yankovic等使用氬等離子體凝固治療氣管食管瘺，瘺口大小在1～3 mm，成功率為66%，但要求瘺口周圍無腫瘤浸潤和感染征象。近年來，冷凍消融技術被廣泛應用于支氣管結核淋巴瘺的治療，通過探針迅速降溫冰凍病變組織，可快速清理壞死物，且不影響正常黏膜的生長，從而促進瘺口的愈合。

2.4.3 封堵劑 封堵劑如纖維蛋白膠、合成水凝膠、氰基丙烯酸酯膠及聚乙烯醇海綿用于治療氣道瘺。Ishikawa等使用纖維蛋白膠成功封堵3例瘺口5～6 mm的支氣管殘端瘺患者，1例瘺口20 mm的殘端瘺沒有成功。Mehta等使用合成水凝膠治療支氣管胸膜瘺患者，短期成功封堵了19例（86%），但在2周內逐漸吸收，瘺口有再通風險，需配合其他措施治療來提高療效。Sharma等使用氰基丙烯酸酯膠在氣管端注入，成功封閉了放化療后出現的4 mm氣管食管瘺。Battistoni等使用聚氰基丙烯酸膠和乙烯醇海綿封堵瘺口4～8 mm的氣道瘺患者7例，5例瘺管完全閉合，2例因出現封堵劑移位而失敗。小瘺管（＜5 mm）使用封堵劑容易成功，而大瘺管（＞8 mm）不適合單獨使用封堵劑；封堵劑能阻斷瘺管并緩解癥狀，但封堵劑受氣流沖擊影響，容易脫落、移位，瘺管再通，脫落物也有阻塞氣道風險，注射膠水流入操作通道會損壞氣管鏡。因此，封堵劑的使用有臨床局限性。

2.4.4 封堵器 封堵器如心臟間隔封堵器、單向活瓣等器材用于治療氣道瘺，實現了瘺口愈合，為治療提供新策略。雙面蘑菇形封堵器（AD）原本用于經導管治療先天性心臟病，微創、精確的定位和封閉瘺管是它的關鍵優勢，這為在氣道瘺中的使用提供了可能。迄今為止，最多例數報道來自于Fruchter等的研究，31例患者因支氣管胸膜瘺接受了AD治療，平均隨訪時間為17.6個月（1～68個月），30例患者的支氣管胸膜瘺相關癥狀在術后馬上改善，即刻成功率為96%，沒有與手術相關的死亡。短期（＜30 d）死亡率為13%（4例），沒有一個歸因于設備。晚期（＞30 d）死亡12例，有5例（41%）患者的死亡與癌癥復發直接相關，沒有患者因支氣管胸膜瘺復發而死亡；沒有觀察到裝置遷移、醫源性瘺管形成或感染；在AD放置的6個月內，觀察到所有裝置都被肉芽組織覆蓋。值得注意的是，心臟間隔封堵器并非為氣道環境結構所設計，會減少氣道橫截面積，同時缺乏大樣本的前瞻性隨訪數據。單向活瓣（EBV）最先報道用于肺氣腫的治療，近年來也有報道用于支氣管胸膜瘺的治療。Tchkonia等在支氣管胸膜瘺治療中比較了EBV治療與傳統方法（胸腔穿刺術、胸管置入術、手術），EVB治療顯著降低了復發率、胸管留置時間和住院延遲時間，但EVB操作過程復雜、植入數量多及價格昂貴等因素限制了在臨床的應用。

2.4.5 硬質氣管鏡縫合修補術 Mozer等報道了硬質氣管鏡縫合技術修補術，首先使用硬質食管鏡，用長針驅動器把帶有氈片的縫線從食管腔進入瘺管缺損兩側的膜質氣管，硬質氣管鏡下夾住針頭并從口中取出，在氣管側也使用氈片，并用Cor-Knot裝置在氣管側縫合關閉瘺道。通過食管造影觀察到瘺道在手術后完全閉合，并且患者能夠在6個月的隨訪中恢復完全經口攝入。

2.5 干細胞 細胞生物工程也在呼吸領域得到發展，有報道使用脂肪干細胞及骨髓間充質干細胞治療氣道瘺。Petrella等報道了使用骨髓間充質干細胞治療支氣管胸膜瘺的動物模型，瘺口直徑約10 mm，使用骨髓間充質干細胞的實驗組的瘺管閉合率達100%，研究期間也無動物死亡。Díaz-Agero使用脂肪干細胞治療瘺口6 mm的支氣管胸膜瘺患者。雖然這些結果非常有希望，但需要進一步研究干細胞移植對肺部缺陷的影響。

3 總結和展望

獲得性氣道瘺的病因多樣，患者的基礎狀況差異巨大，盡管有許多治療方式可以選擇，但并非單一的治療策略就可以獲得滿意的效果，往往需要多種方式相結合才能達成。隨著生物工程、裝置材料技術的發展，新型技術手段不斷涌現，盡管當前有許多問題和爭議，但仍然展現出美好的前景，未來可能成為一線治療選擇，相信越來越多的獲得性氣道瘺患者能從中獲益。（參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取）