補腎方藥治療絕經后骨質疏松癥患者的效果及對OPG、IGF-I、E2指標的影響

鐘發明 徐王兵 李勇 湯敏予 張法慈

（1 江西中醫藥大學附屬醫院，江西 南昌 330006；2 興國縣中醫院，江西 贛州 342400）

絕經后骨質疏松癥（PMO）是一種與衰老有關的常見疾病，主要發生于絕經后婦女。雌激素缺乏導致骨量減少和骨組織結構改變，增加骨脆性，并容易骨折，骨折引起的疼痛、骨變形和并發癥嚴重影響老年人的健康和生活質量，甚至縮短壽命[1]。女性絕經后骨質疏松癥患病率是男性的4倍。世界衛生組織對骨質疏松癥的定義是，在雙能X線下，骨密度比正常值低2.5個標準差。雌激素缺乏是絕經后骨質疏松癥的主要原因之一[2]。雌激素可以促進早期成骨細胞分化，刺激膠原蛋白，抑制破骨細胞活性。絕經后雌激素嚴重不足，導致破骨細胞活性增加，骨密度降低，骨轉化率增加，影響鈣鹽沉積，骨消融增加，大量骨質流失，最終導致絕經后骨質疏松。絕經后骨質疏松癥可分為兩類：①絕經后早期骨質疏松癥以快速骨質流失為特征，與絕經后雌激素的下降有關。②絕經后期骨質疏松癥發生在絕經后10～20年，骨質流失緩慢，老年人患有甲狀旁腺功能亢進，這進一步加重了絕經后骨質疏松癥。如何延緩骨質疏松癥的進程，減少骨質疏松引起骨折的隱患，提高老年人的生活質量，已成為醫學界的一個重大課題。雌激素在治療這種疾病方面是有效的，但其不良反應普遍存在，不能長期使用。雖然補腎中藥已用于臨床實踐，但對其療效和作用機制缺乏系統深入的研究。有文獻顯示，血清骨保護素（OPG）與骨密度呈正相關，胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）與骨密度呈負相關[3]。同時，研究發現口服血清雌二醇（E2）可以增加絕經后女性的骨密度[4]。基于此，本次研究旨在探討補腎方藥治療絕經后骨質疏松癥的效果及對OPG、IGF-Ⅰ、E2指標的影響效果，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次研究選取江西中醫藥大學附屬醫院住院部2017年1月至2021年2月接收治療絕經后骨質疏松癥患者240例為觀察對象，入選標準：①所有患者均符合絕經后骨質疏松癥臨床癥狀，停經時間≥6個月。②患者均自愿接受治療，且患者家屬全部知情，并與我院簽署同意書。③患者均無精神異常者，聽力完好，思維邏輯正常。④患者均符合用藥指征。⑤患者病歷資料齊全。排除標準：①有其他合并血栓傾向疾病者。②存在影響骨代謝內分泌疾病者。③精神異常或神經有疾病者。⑤中途退出者。通過隨機數字抽取法將30例患者分為觀察組與對照組，其中觀察組120例，年齡60～82歲，平均（66.60±4.63）歲；對照組120例，年齡60～80歲，平均（65.60±4.63）歲，兩組患者基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 對照組采用常規治療方法，采用西醫治療，戊酸雌二醇片（批準文號：國藥準字J20030089，生產廠家：先靈（廣州）藥業有限公司）每次服用1 mg，每日服用1次，連續服用3周，在服藥第17天加服黃體酮膠囊（批準文號：國藥準字H20041902，生產廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司），每次服用100 mg，每日服用2次，連續服用5日后，停藥1周。共治療3個月經周期。

1.2.2 觀察組采用補腎方藥治療，口服補腎活血方：淫羊藿15 g，熟地黃、杜仲、肉蓯蓉、龜甲膠、補骨脂、骨碎補、當歸各10 g，三七、水蛭各6 g，甘草5 g。水煎取汁300 mL，早晚各服1次。

兩組均接受6個月的藥物治療。在治療期間，他們不允許使用激酶、降鈣素、抗炎鎮痛藥、鎮靜劑和其他影響疼痛緩解和骨代謝的藥物。

1.3 觀察指標 ①將兩組患者治療前后OPG（血清骨保護素）、IGF-Ⅰ（胰島素樣生長因子-Ⅰ）、E2（血清雌二醇）進行比較，治療前和治療后3個月，兩組禁食12 h，早上空腹取靜脈血10 mL，離心（3 500 r/min，上海安亭科學儀器廠，TDL-5-A型），保存血清。血清儲存于-70 ℃冰箱中，分批檢測。服用藥物前，對濃縮樣品進行一次檢測，治療3個月后，對濃縮樣本進行一次測試。采用免疫組化法測定OPG和IGF-Ⅰ、E2，采用有限公司診斷有限公司的雌二醇診斷試劑盒和酶微孔板分析儀（美國寶特ELX-800）。②將兩組患者治療前后骨密度與骨代謝指標進行比較，骨密度治療前后采用雙能X線吸收儀（DEXA）測量骨密度（BMD）。測量左頸椎（L4）外側骨密度作為指標。骨代謝指標：兩組分別于治療前和治療3個月后檢測BALP（骨堿性磷酸酶）、N-MID（N末端骨鈣素）和酶聯免疫吸附試驗（ELISA）。③將兩組并發癥發生情況進行比較，并發癥包括：惡心、頭痛、乳房脹痛、輕度肝功能損傷等。④將兩組患者治療前后生活質量進行比較，通過生活質量評估量表（SF-36）進行評估，共有8個維度36個項目。評分時，根據項目計算各維度的得分，并換算成百分制。分數越高，生活質量越高。⑤將兩組治療效果進行比較，共分為顯效、有效、無效3個等級，顯效：患者恢復自主生活自理能力，創傷部位恢復狀況良好；有效：患者生活自理能力在中度到輕度之間；無效：患者生活自理能力差。臨床治療效果的總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.4 統計學方法 用SPSS 20.0軟件對所統計的研究數據進行處理和分析，計量資料用均數±標準差（）表達，采用t檢驗，計數資料用率（%）表達，采用χ2檢驗。如果P＜0.05，則說明差異有統計學有意義。

2 結果

2.1 治療前后OPG、IGF-Ⅰ、E2指標比較 治療前兩組患者OPG、IGF-Ⅰ、E2指標差異不顯著（P＞0.05），治療后觀察組OPG低于對照組，IGF-Ⅰ、E2均高于對照組，數據對比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組OPG、IGF-I、E2指標比較（）

表1 治療前后兩組OPG、IGF-I、E2指標比較（）

2.2 治療前后骨密度與骨代謝指標比較 治療前兩組患者骨密度與骨代謝指標差異不顯著（P＞0.05），治療后觀察組骨密度、骨堿性磷酸酶與N端骨鈣素改善均高于對照組，數據對比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組骨密度與骨代謝指標比較（）

表2 治療前后兩組骨密度與骨代謝指標比較（）

2.3 并發癥發生情況比較 觀察組發生惡心2例，頭痛2例，乳房脹痛1例，輕度肝功能損傷1例，總發生率為0.5%；對照組發生惡心6例，頭痛5例，乳房脹痛7例，輕度肝功能損傷4例，總發生率為18.3%，觀察組并發癥發生情況低于對照組，數據對比差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 治療前后生活質量比較 觀察組患者治療前的SF-36量表評分為（79.46±5.12）分，對照組患者治療前的SF-36量表評分為（79.50±6.13）分，治療前兩組患者量表結果差異較小（P＞0.05）；觀察組患者治療后的SF-36量表評分為（92.14±4.27）分，對照組患者治療后的SF-36量表評分為（82.38±3.12）分，治療后觀察組量表評分高于對照組，數據對比差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 治療效果比較 觀察組120例患者中，顯效67例，占55.83%，有效49例，占40.83%，無效3例，占2.50%，總有效率為97.50%；對照組120例患者中，顯效23例，占19.17%，有效67例，占55.83%，無效30例，占25.00%，總有效率為75.00%，觀察組治療總有效率高于對照組，兩組數據對比差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

絕經后的骨質疏松癥廣泛流行于世界各地，但是各國各地區的發病率和患病率相差還是比較懸殊，在美國、英國和瑞士，骨質疏松的發病占老年人口的60.00%左右，而絕經后的骨質疏松骨折的發生率是正常骨密度人群的4倍，低骨量者為正常骨密度者的1.8倍。我國60歲以上老年女性骨質疏松發生率是90.48%，到2000年的時候，我國60歲以上的人口可以達到3億，占人口總數的10.00%[7]。因為高年齡患者的整體數量增加，導致骨質疏松發生的人數也在不斷地增多，在女性絕經后的早期，骨丟失可以達到每年3.00%～5.00%。絕經后骨質疏松癥的主要表現為：疲勞、腰痛和背痛、脊椎變形、骨折等[5]。絕經后骨質疏松屬于中醫“骨瘺”“骨痹”等范疇，是典型的本虛標實之證，腎虛為本，血瘀阻滯為標。《黃帝內經》曰“腎生骨髓……骨枯而髓虛……發為骨瘺”，腎藏精，精生髓，髓養骨骼。女子屬陰，肝藏血，腎藏精，“精血同源、肝腎同源”，腎肝連體，盛衰互依。湯敏予主任中醫師主張認為，腎為先天之本，腎精充盈則養骨，精氣旺盛則健骨。腎虛是本病的根源，脾虛是其重要病機，血瘀是其病理產物，也是脾腎虛加重的原因。治療應該是滋養肝腎，補充精血，強健筋骨。本研究取淫羊藿、熟地黃、杜仲、肉蓯蓉、龜甲膠、補骨脂、骨碎補、當歸，三七、水蛭、甘草，具有補腎益精、促進血液循環，強健骨骼，祛瘀止痛之功效。既往有文獻發現，養血固腎湯（觀察組）與常規治療（對照組）結果相比發現，治療后兩組血清IL-6，TNF-α水平均降低，且觀察組降低更多，差異有統計學意義（P＜0.05），治療后兩組BGP，CT和PTH水平及骨密度值均高于治療前，且觀察組升高更多，差異有統計學意義（P＜0.05）。認為養血固腎湯能降低絕經后骨質疏松癥患者血清IL-6，TNF-α水平，提高血清BGP，CT和PTH水平及骨密度值，臨床適合用于絕經后骨質疏松癥患者的治療[12]。本研究結果顯示，治療后觀察組骨密度、骨堿性磷酸酶與N端骨鈣素改善均高于對照組，數據對比差異有統計學意義（P＜0.05）。提示補腎方藥對絕經后骨質疏松癥的療效好，可增強骨密度。

有文獻顯示，雌激素缺乏是骨質疏松癥發病原因之一。絕經后婦女卵巢功能減退，雌激素水平下降之后，破骨細胞不但活性增加，數量也顯著增加，同時成骨細胞功能減低，導致骨重建與骨吸收失衡，即成骨細胞的骨形成能力下降而破骨細胞的骨吸收能力增強，從而導致骨組織微細結構破壞、骨脆性增加以及易于骨折，誘發絕經后骨質疏松癥。OPG又叫破骨細胞抑制因子，是一種生長因子受體，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體家族，也是破骨細胞分化因子（RANKL）的誘導劑，通過與RANKL結合減少破骨細胞的產生[9]。OPG是由骨髓基質細胞和成骨細胞分泌的一種糖蛋白，具有抑制破骨細胞分化、抑制成熟破骨細胞的活性并誘導其凋亡的功能。OPG屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族成員，其前體為一段含有401個氨基酸的多肽，當N-末端的21個氨基酸裂解后就成為成熟OPG，與RANKL和RANK是耦聯成骨細胞（OB）、破骨細胞（OC）和基質細胞分化、活化和生物活性的主要因子。一般認為，胰島素樣生長因子（IGF）為調節成骨細胞增殖和功能的旁分泌和自主分泌因子，對新骨的形成以及骨基質的維持具有重要的作用，雌激素可能通過調節IGF的生成進行骨代謝的調節功能[10]。轉移生長因子β（TGF-β）作為另外一種生長因子，研究表明，其能抑制破骨細胞的生成并促進此細胞的凋亡，正常雌激素的作用能使TGF-β生成增長。由此可見，雌激素減少，刺激TGF-β生成減少，而加速了骨吸收作用，逐漸形成骨質疏松，E2的檢測能直觀顯示出患者雌激素狀況[11]。本次研究中所應用的補腎活血方中的淫羊藿性溫、味辛、苦，其主要有效成分黃酮具有補腎壯陽、激活成骨細胞活性的作用；熟地性溫味甘，是養血補虛的基本藥物，能養血養陰，補髓；杜仲性質溫和，味甘，能滋補肝腎，強健筋骨。這3種中藥都是君藥，可以滋養腎臟和肝臟，增強肌腱和骨骼。肉蓯蓉和龜甲膠對腎陽和精血有好處；補骨脂補腎、補陽、活血、強健骨骼；骨碎補可治療腎虛、益骨，4種中藥共為臣藥，助君藥滋養腎臟和肝臟。當歸、三七、水蛭具有活血止血、化瘀止痛的作用，可作為佐劑，甘草調和各種藥物。筆者通過提取杜仲葉活性部位發現，可以上調成骨細胞OPG的表達，下調破骨細胞分化因子（ODF）的表達，顯著提高OPG/ODF的比值，有效促進成骨作用。淫羊藿總黃酮的某些代謝產物可促進大鼠血清中成骨樣細胞的增殖和分化。補骨脂乙醇提取物能促進成骨樣細胞UMRl06的增殖和分化。杜仲可以通過抑制破骨細胞活性來保護骨骼。研究結果顯示，治療3個月后，觀察組OPG低于對照組，IGF-Ⅰ、E2均高于對照組；觀察組骨密度、骨堿性磷酸酶與N端骨鈣素改善均優于對照組；觀察組并發癥發生情況低于對照組；采用生活質量評估量表（SF-36）評估患者生活質量，治療后觀察組量表評分高于對照組，治療總有效率高于對照組，數據對比差異有統計學意義（P均＜0.05）。提示補腎方藥對絕經后骨質疏松癥治療效果明顯。從上述指標觀察發現，補腎方能恢復絕經后骨質疏松婦女成骨細胞的活性，抑制破骨細胞的功能，改變骨轉換狀態。根據患者的病情和證候特點，辨證施藥可以有效緩解患者癥狀，但復方藥物之間的作用機制復雜，需要大樣本、長期、可重復的研究來確定藥物的療效和安全性，為臨床防治骨質疏松癥提供依據。

綜上所述，對于絕經后骨質疏松癥患者，采用補腎方藥可以降低OPG水平，提高IGF-Ⅰ、E2水平，從而改善骨密度與骨代謝指標，降低并發癥發生，進一步提高治療效果與生活質量，具有良好的社會效益和經濟效益，值得臨床推廣應用。