基于脾虛血瘀探討肝癌復發與轉移的防治

羅淑娟，蔣 筱，黃 娜，陳豪特，卓少元，劉 浩

(1.廣西中醫藥大學 賽恩斯新醫藥學院，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530000；3.中國中醫科學院 研究生院，北京 100027)

原發性肝癌具有相對較高的發病率以及死亡率，嚴重威脅著人們的健康。我國屬于原發性肝癌的高發區，因此肝癌的防治是一項重要工程。目前，肝癌治療的難點在于如何預防肝癌的復發和轉移、提高患者的生活質量和生存期、減輕放化療的毒副作用。對此，結合中醫理論和現代醫學對于肝癌的分析和研究，探討脾虛血瘀與肝癌發病及防治的密切相關性。

1 肝癌病機以脾虛血瘀為基本核心

肝癌歸屬于中醫學“肝積”“伏梁”“臌脹”“積聚”等范疇，關于肝癌的病機，歷代古籍中有諸多論述，雖然各醫家觀點各有側重，歸納分析不外乎內因、外因兩方面，外因與外感時邪導致氣血運行不暢變生積塊，或邪郁日久成瘀毒有關，內因與飲食不節、情志所傷、正氣虧虛有關。從中醫理論及現代醫學研究分析，筆者認為肝癌的基本核心病機為脾虛血瘀。

1.1 血瘀與肝癌

肝體陰而用陽，以血為主，以氣為用，肝失疏泄，氣機郁滯，導致血行不暢而成瘀，肝病多有血瘀。如《醫學發明》言：“血者皆肝之所主，惡血必歸于肝，不問何經之傷，必留于脅下，蓋肝主血故也。” 從肝癌發病的病因病機分析，歷代不少醫家認為與血瘀密切相關。如 《素問·舉痛論》曰：“血氣稽留不得行，故宿昔而成積矣”，《奇效良方》云：“氣上逆，則六腑不通，但氣不行，凝血蘊里不散，津液凝澀不去而成積矣”，均指出血瘀是積聚的病機。《醫林改錯》言：“肚腹結塊者，必有形之血”,說明腹內有形腫塊多由瘀血所致。臨床幾乎所有肝癌患者均存在血瘀證候，血瘀既是肝癌產生的原因，也是在肝癌發展過程中的病理產物。現代醫學研究亦表明，惡性腫瘤患者血液呈現高凝狀態[1]。隨著腫瘤的發生發展，無論是疾病本身還是腫瘤相關治療都會導致患者凝血功能發生變化，使機體出現高凝狀態，繼發纖溶亢進等凝血異常，易形成血栓[2-3]。原發性肝癌患者凝血指標與正常對照有顯著性差異，主要表現為PT、APTT延長，PLT、DD、FIB降解產物(FDP)增高，呈高凝狀態，隨著肝癌嚴重程度的增加，該病對凝血功能的影響越來越明顯[4-5]。重視血液高凝在惡性腫瘤中的影響，并對其采取正確的診斷、治療和預防措施，將對癌癥患者生存和預后產生積極的影響[1]。

1.2 脾虛與肝癌

中醫學認為肝木與脾土在生理、病理上密切相關，肝的疏泄調節脾升胃降，共同維持人體氣機調暢，脾胃化生氣血，濡養肝體，使肝血充足，肝氣柔和條達。病理上肝脾亦相互影響，脾虛運化不足可累及肝血不足，脾虛水濕內停，脾虛濕熱內生，亦導致肝膽疏泄不利。反之，肝病及脾，肝之疏泄失常亦引起脾虛失運。從肝癌發病而言，其腫塊、腹水、黃疸、發熱等病癥形成與脾虛失運導致氣血不足、氣滯血瘀、水濕痰飲內聚密切相關。關于肝癌的病機與脾虛相關，歷代文獻亦有不少記載。《衛生寶鑒》曰：“凡人脾弱或飲食過常或生冷過度，不能克化，致成積聚結塊”。李東垣《脾胃論》曰：“脾病，當臍有動氣，按之牢若痛，動之筑筑然，堅牢如有積而硬，若似痛也，甚則亦大痛，有是則脾虛病也”，指出脾虛可致腹中積塊、疼痛。張景岳在《景岳全書·雜證謨·積聚》中言：“凡脾腎不足及虛弱失調之人多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行，則邪滯得以居之”，可見肝積發病與脾虛相關。金代張元素在《活法機要》記載：“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積，若遂以磨堅破結之藥治之，疾雖去而人已衰矣”，指出脾胃虛弱導致積證產生。張璐在《張氏醫通·積聚》中指出：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，《奉時旨要·積聚》云：“脾胃不虛，則氣血流通，何至成積”，指出正虛，特別是脾胃虛弱，導致氣血失常，從而形成積聚。現代醫學研究顯示，腫瘤發生的機理一個主要方面是細胞免疫抑制，而脾虛可影響機體免疫功能，導致肝癌細胞內線粒體數量減少以及功能異常，提供了肝癌發生和發展的重要微環境[6]。脾虛內環境加重了肝癌免疫功能異常，導致肝癌逃避機體免疫系統識別和攻擊，得以生存、侵襲和轉移[7-9]，由此脾虛與肝癌發生發展密切相關。

1.3 肝癌病理過程中脾虛與血瘀相互影響

在肝癌發病過程中，脾虛、血瘀相互影響，脾虛導致血液凝滯，血瘀久滯損耗正氣導致脾虛。《景岳全書·血證》云：“憂思傷脾，氣虛而血滯，或積勞積弱，氣虛不行，余血未凈，則留滯而漸成癥”，可見對于思慮傷脾導致的血液凝滯有了更深入得認識。關于濕邪困脾致瘀，《慎齋遺書》云：“……夫燥則脾健而消散，濕則脾困而積聚，血不流而滯……白術湯下……”，提出運用白術湯治療積聚。因此，基于脾為氣血生化之源，脾虛導致氣的生成不足從而影響血液運行，脾虛與血瘀相互影響本質上是脾虛導致氣虛從而引起血瘀。實驗研究亦發現脾虛可導致血瘀，出現血液流變學的改變，血液呈現高黏滯狀態[10-12]。脾虛證大鼠血液高黏且易形成血栓，恢復期血液高黏同時伴有擴血管[13]。

由上述可知，脾虛、血瘀這一基本病機貫穿肝癌病程的始終，是肝癌的基本核心病機。

2 肝癌的臨床表現均具有“脾虛血瘀”證候

肝癌的常見癥狀依次為右腹部(脅下)腫塊，右上腹痛(脅痛)，黃疸、腹水，惡心嘔吐、納差乏力，腹脹腹瀉，鼻衄、齒衄，皮下瘀斑、雙下肢水腫，進行性貧血、消瘦、嘔血、黑便等。根據中醫理論分析，惡心嘔吐、納差乏力、腹脹腹瀉、鼻衄、齒衄、皮下瘀斑、雙下肢水腫、進行性貧血、消瘦、嘔血、黑便等，均與脾的運化功能失常相關，脾虛失運，水谷精微運化失常，可見納差乏力、腹脹腹瀉，脾升胃降失常，胃氣上逆出現惡心嘔吐，脾氣虧虛，脾統血功能失常，則可見鼻衄、齒衄、皮下瘀斑、嘔血、黑便等出血癥狀，正如《不居集》云：“……脾統血，而寒涼傷脾，脾虛猶不能約束，諸血變癥，其可勝言哉。”黃疸、腹水，均為脾虛基礎上出現濕邪積聚之癥。右腹部(脅下)腫塊，右上腹痛(脅痛)均為瘀血阻滯形成有形實邪，瘀血內阻，經脈不通則痛。可見肝癌的臨床表現以脾虛血瘀為主要證候。

肝癌中醫證候研究。侯鳳剛等[14]研究發現肝癌I期、II期、III期均以血瘀、脾氣虛兩種基本證候出現頻率較高。范煥芳，錢麗麗等[15-16]認為原發性肝癌多以脾虛為本，血瘀為標，呈本虛標實之證。閆向勇等[17]提出臨床上肝癌雖表現為脾虛濕阻、氣滯血瘀、熱毒內蘊、氣血兩虛等證，但脾虛肝郁、正虛血瘀這一基本病機貫穿病程始終。

3 健脾活血法治療肝癌的立法依據

關于肝癌治療原則，古代文獻中有不少關于癥瘕積聚治療原則的記載可參照。張景岳在《景岳全書·積聚》中云：“凡積聚之治，……不過四法，曰攻，曰消，曰散，曰補，四者而已”，認為應根據疾病發展的不同時期采用消補結合的方法進行治療。李中梓在《醫宗必讀·積聚》中云：“屢攻屢補，以平為期”，指出對于癌病的治療應攻補結合。可見肝癌治療應以扶正攻邪為大法。具體而言，扶正當求之于脾胃，攻邪當從瘀論。

扶正當求之于脾胃，如張璐在《張氏醫通·積聚》中所言：“善治者，當先補虛，使血氣壯積自消，先調其中，使能飲食，是其本也。”張元素提出的“……令真氣實，胃氣強，積自消矣”這種“養正積自除”的觀點，鮮明地證實了積證治療中脾胃正氣的重要性。又如《醫學心悟》亦提出虛人患積，顧護調理脾胃是關鍵，“治積聚者，當按初、中、末之三法焉，更有虛人患積者，必先補其虛，理其脾，增其飲食，然后用藥攻其積，斯為善治，此先補后攻之法化。”脾胃為后天之本，氣血生化之源，氣血是生命活動的基本物質，是人體正氣之本。健脾胃能夠扶助正氣，加強人體臟腑功能活動，加強臟腑的自愈能力，能協助祛除邪氣，糾正人體的病理狀態，如《慎齋遺書》中言：“諸病不愈，尋到脾胃而愈者頗多。”黃承昊《折肱漫錄》云：“脾胃不傷，即有它病，尤可調治，若脾胃傷、飲食少，本根之既搖，雜證蜂起而難為力矣。……每治它病，切須照顧脾胃，不可一意攻伐，忘其根本。”

攻邪當從瘀論，歷代文獻對活血化瘀治療肝癌的記載不少。如《素問·陰陽應象大論》中言：“血實宜決之，氣虛宜掣引之。” 《圣濟總錄》中所言：“瘕癖積者，……使氣血流通，則病可愈。” 活血化瘀能改善血瘀的病理狀態，能祛除致病因素和病理產物，祛邪消瘤，促使正氣恢復。

健脾活血法正是扶正攻邪的治法，以健脾活血法治療肝癌，切中脾虛血瘀的基本病機，是肝癌治療的基本大法。

4 健脾活血藥配伍意義

目前肝癌的治療瓶頸在于如何預防肝癌復發和轉移、提高患者生活質量和生存期、減輕西醫治療的毒副作用、維持患者免疫系統內環境穩定。從中醫理論分析，肝癌復發、轉移屬于中醫理論“復病”的范疇，中醫學認為引起疾病復發的機理是余邪未盡、正虛未復，肝癌復發亦循此理，中醫學認為肝癌復發正氣內虛為根本原因，余邪未盡是重要因素。因此中醫防治肝癌及其復發轉移，強調扶正攻邪，結合“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”的理論，健脾胃能夠扶正固本，活血能夠祛邪散瘀，健脾活血法符合中醫學未病先防的治療思想，對于發揮中醫治未病的優勢從而預防肝癌復發和轉移具有重要現實意義。

此外，根據古典醫籍所記載，臨床也很少有單純的血瘀證而不伴隨“氣”病。“血”病其原因很大程度上都在于“氣”，氣行則血行，氣滯血亦滯，氣脫則血亦脫。唐容川有云：“脾其氣上輸心肺，下達肝胃，外灌溉四旁，充溢肌膚，所謂居中央暢四旁者如是，血即隨之運行不息。”脾胃為人體氣機升降之樞紐，脾胃氣機升降的動態平衡維持著周身升降的通順，使人體氣機通而不滯，血行暢通，促進活血化瘀功效。

再者，目前有學者認為活血化瘀法使用不當，有可能會促進肝癌轉移，因此需要準確把握用藥時機，遵循中醫理論辨證運用。而健脾活血法將活血化瘀藥物聯合健脾藥物使用，符合中醫化瘀不傷正的原則，二者配合既能增加療效，又可以規避活血化瘀引起破血傷血的弊端。

健脾活血法使用時應注意以下原則：全程使用健脾藥物配合活血化瘀藥治療，總的原則是扶正不留邪，攻邪不傷正。可先健脾胃，治療本虛，待脾胃功能恢復，酌加活血藥物，或以活血為主兼以健脾，根據脾虛與血瘀消長的盛衰，靈活運用健脾活血法。活血藥物使用時應注意不宜過度使用藥效峻猛的逐瘀藥。因肝為剛臟，以血為體，肝之陰血充足則陰陽調和，使肝之用有常，攻伐太過易損耗陰血而失養。在健脾活血時應重視理氣藥物的使用。肝之用為陽，以疏泄為用，理氣藥物合理使用，能使中焦氣機升降有常，肝氣疏通暢達，使人體氣血運行通暢。

5 健脾活血方藥的現代醫學研究

抗腫瘤治療領域中改善腫瘤生存的微環境，抑制血管新生是當前研究的熱點。前期諸多學者研究活血化瘀藥物治療肝癌，在治療機制方面取得大量成果，顯示活血化瘀藥能改善惡性腫瘤患者血液的“高凝狀態”，防止或減少瘤栓形成和轉移[18]，可改善肝癌局部微環境，抑制腫瘤微血管生成，從而改善免疫抑制狀態，達到治療疾病的目的[19]。如牡丹皮、丹參等活血化瘀藥可改善機體微循環，緩解高凝狀態，增強特異性免疫功能，有抗腫瘤、預防腫瘤復發及轉移等作用[20-21]。

扶正中藥可調節腫瘤微環境、調節免疫功能、影響腫瘤細胞信號傳導通路，從而發揮抗腫瘤作用[22]。研究表明，健脾扶正藥物可提高肝癌患者機體免疫功能[23]，如黃芪、黨參等可有效誘導腫瘤細胞凋亡，抑制肝癌細胞生長，防止肝細胞壞死，增強免疫功能，以減少藥物毒副反應[24-26]。白術可提高機體對腫瘤的反應能力，改善免疫抑制狀態，抑制腫瘤細胞生長[27]。

鐘崇等[28]運用健脾化瘀法抑制肝癌患者癌細胞侵襲轉移，療效可靠，可能與上調Smad7蛋白水平及抑制上皮間質轉化有關。張羽飛等[29]對于血瘀脾虛型原發性肝癌患者TACE術后輔以自擬健脾化瘀湯治療，能進一步提高近期療效，降低腫瘤標志物水平，減輕化療毒副反應，提高患者生存質量。林泳欣[30]研究發現，健脾化瘀方可能通過抑制機體內部殘存休眠腫瘤細胞的增殖及遷移能力，促進殘存腫瘤細胞凋亡，延緩腫瘤的復發。

6 結語

綜上所述，筆者認為肝癌的基本核心病機為脾虛血瘀，以脾虛為根本，血瘀為重要致病因素，健脾活血法治療肝癌，可有效緩解肝癌臨床癥狀，提高患者生活質量，調節自身免疫以及抑制腫瘤生長復發，豐富了中醫藥治療肝癌的臨床經驗。但目前仍然缺乏實驗研究以佐證其作用機制，還需進一步深入研究，以期為中醫藥治療肝癌提供新思路。